纳米制剂

纳米制剂（精选六篇）

纳米制剂篇1

纳米即十亿分之一米, 相当于10个氢原子排成直线的长度。纳米技术 (nanotechnology) 是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化, 以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。纳米技术作为高新技术, 可广泛应用于材料学、电子学、生物学、医药学、显微学等多个领域, 并起着重要的作用。1998年, 徐辉碧教授等率先提出了“纳米中药”的概念, 进行了卓有成效的探索。纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。因纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性, 将增加药物吸收度, 建立新的药物控释系统, 改善药物的输送, 替代病毒载体, 催化药物化学反应和辅助设计药物等研究引入了微型、微观领域, 为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证。运用纳米技术的药物克服了传统药物许多缺陷以及无法解决的问题。将纳米技术应用于中药领域是中药现代化发展的重要方向之一。

2 纳米中药的特点

2.1 原药纳米化后呈现新的药效或增强原有疗效

中药被制成粒径0.1~100 nm大小, 其物理、化学、生物学特性可能发生深刻的变化, 使活性增强或产生新的药效。

2.2 改善难溶性药物的口服吸收

在表面活性剂、水等存在下, 直接将药物粉碎成纳米混悬剂, 增加了药物溶解度, 适于口服、注射等途径给药, 以提高生物利用度。

2.3 增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性

纳米粒能够穿透大粒子难以进入的器官组织、血脑屏障及生物膜。如阿霉素α聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒 (NADM) 可以改变阿霉素的体内分布特征, 对肝、脾表现出明显的靶向性, 而血、心、肺、肾中的药物分布则减少。

2.4 靶向作用

徐碧辉教授等在研究中发现, 一味普通的中药牛黄, 加工到纳米级水平后, 其理化性质和疗效会发生惊人的变化, 甚至可以治疗某些疑难杂症, 并具有极强的靶向作用。

2.5 使药物达到缓释、控释

借助高分子纳米粒作载体等技术手段, 可实现药物的缓释、控释。如雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒有良好的缓释、控释功能。

3 纳米中药的制备技术及其进展

3.1 药物纳米粒子的制备

药物纳米粒子的制备是针对组成中药方剂的单味药的有效部位或有效成分进行纳米技术加工处理。在进行纳米中药粒子的加工时, 必须考虑中药处方的多样性、中药成份的复杂性。

纳米超微化技术, 是改进某些药物的难溶性或保护某些药物的特殊活性, 适用于不宜工业化提取的某些中药。如矿物药、贵重药、有毒中药、有效成分易受湿热破坏的药物、有效成分不明的药物。目前比较常用的是超微粉碎技术。所谓超微粉碎是指利用机械或流体动力的途径将物质颗粒粉碎至粒径小于10μm的过程。根据破坏物质分子间内聚力的方式不同, 目前的超微粉碎设备可分为机械粉碎机、气流粉碎机、超声波粉碎机。

机械粉碎法是利用机械力的作用来实现粉碎目的。边可君等采用自主开发的温度可控 (-30~-50℃) 的惰性气氛高能球磨装置系统制备纳米石决明。将石决明置于配有深冷外套的惰性气氛球磨罐中, 同时装入磨球, 磨球与石决明粉比保持在15:1~5:1范围, 控制高能球磨机的转速 (200~400 r/min) 和时间 (2~60 h) , 获得了平均粒度不大于100 nm的石决明粉末。

气流粉碎法是以压缩空气或过热蒸汽通过喷嘴产生的超音速高湍流气流作用为颗粒的载体。颗粒与颗粒之间或颗粒与固定板之间发生冲击性挤压、摩擦和剪切等作用, 从而达到粉碎的目的。与普通机械冲击式超微粉碎机相比, 气流粉碎产品粉碎更细, 粒度分布范围更窄。同时气体在喷嘴处膨胀降温, 粉碎过程中不会产生很大的热量。所以粉碎温升很低。这一特性对于低融点和热敏性物料的超微粉碎特别重要。世界上首项将纳米技术应用于中药加工领域的纳米级中药微胶囊生产技术, 是通过对植物生理活性成分和有效部位进行提取。并用超音速干燥技术制成纳米级包囊。利用这项技术生产出的甘草粉体和绞股蓝粉体。经西安交通大学材料科学工程学院金属材料强度国家重点实验室和第四军医大学基础部药物化学研究室鉴定, 均达到了纳米级。其中甘草微胶囊微粒平均粒径为19nm。这样的纳米粒可跨越血脑障碍, 实现脑位靶向。

3.2 药物纳米载体的制备

药物纳米载体的制备主要是选择特殊的材料, 它们应具备以下特征:性质稳定, 不与药物产生化学反应, 无毒, 无刺激, 生物相容性好, 不影响人的正常生理活动, 有适宜的药物释放速率, 能与药物配伍, 不影响药物的物理作用和含量测定;有一定的力学强度和可塑性 (即易于形成具有一定强度的纳米粒, 并能够完全包封药物或使药物较完全的进入到微球的骨架内) ;具有符合要求的黏度、亲水性、渗透性、溶解性等性质。这与所用药物的性质、给药方式有关。近年来, 可生物降解的高分子载体材料被认为是很有潜力的药物传递体系, 因为它们性能多样, 适应性广, 且具有良好的药物控制性质, 达到靶向部位的能力及经口服给药方式能够传递蛋白质、肽链、基因等药物的性能。常见的高分子材料有淀粉及其衍生物、明胶、海藻酸盐、蛋白类、聚酯类等。

对于纳米中药载体, 目前常用的是纳米包复技术。纳米包复化学药品和生物制品的技术在世界药学领域是最受关注的前沿技术之一。根据待包复的中药的性质不同, 可选取不同的纳米包复技术, 得到纳米中药。毛声俊等采用琥珀酸和硬脂醇甘草次酸酯作为导向分子, 采用乙醇注入法制备了甘草酸表面修饰脂质体, 作为肝细胞主动靶向给药的载体。杨时成等采用热分散技术将喜树碱制成poloxamer188包衣的固体脂质纳米粒混悬液。陈大兵等用“乳化蒸发-低温固化”法制备紫杉醇长循环固体脂质纳米粒, 延长了药物在体内的滞留时间。

此外, 还有乳化聚合法、高压乳匀法、聚合物分散法等。制备成纳米微粒载体系统的中药多为单一有效成分, 如抗肝癌或肝炎药物:蓖麻毒蛋白、猪苓多糖、斑蝥素、羟喜树碱、黄芪多糖等;抗感染药:小檗碱等;消化道疾病药:硫酸氢黄连素等;抗肿瘤药:秋水仙碱、高三尖杉酯碱、泰素等;心血管疾病药:银杏叶有效成分等;其它还有鹤草酚、苦杏仁苷等。总之, 不同的制备技术和工艺适合不同种类纳米中药的制备。

摘要：纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂, 具有增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性等特点。本文详细介绍了纳米中药的定义、特点, 同时介绍了纳米中药制剂技术方面的进展。指出了纳米中药制剂存在的问题, 并作了展望。

关键词：纳米技术,中药制剂,中药现代化

参考文献

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槲皮素纳米制剂的研究进展篇2

1 纳米粒制剂

Kumari等[4]利用溶剂蒸发法制备了载槲皮素的PLA纳米粒,平均粒径130 nm,包封率达96.7%,该纳米粒未改变槲皮素的抗氧化活性。体外释放实验表明,纳米粒对槲皮素有良好的缓释作用,在生理盐水为释放介质中,96 h后槲皮素的最大释放量可达到87.6%;在牛血清蛋白(BSA)溶液中槲皮素-PLA纳米粒与游离槲皮素相比,有着较低的荧光淬灭效率,证明PLA纳米粒对槲皮素具有控释和保护作用。

Wu等[5]以丙烯酸树脂E(EE)和聚乙烯醇(PVA)作为载体利用纳米沉淀技术制备了载槲皮素的纳米粒,实验发现,当QT∶EE∶PVA的投料比为1∶10∶10时纳米粒的粒径小于85 nm,粒径分布较窄且多分散系数小于0.3,所得纳米粒的产率以及药物包封率均在99%以上,纳米粒中的药物释放速率比游离槲皮素提高74倍;提示该纳米粒显著提高了槲皮素的抗氧化活性,在DPPH清除速率、抗超氧化物形成、超氧化物阴离子清除速率和抗脂质过氧化方面均比游离的槲皮素更加有效。

Tan等[6]研究了载槲皮素的卵磷脂-壳聚糖纳米粒(QT-L/CS NP)用于局部给药,平均粒径为95.3 nm,载药量为2.45%。离体经皮渗透实验表明,给药12 h后,表皮和真皮单位面积槲皮素含量为9.00μg和3.31μg,分别为槲皮素丙二醇溶液的1.45倍和1.32倍。在体经皮渗透实验中,当给药3、6、9、12 h时,QT-L/CS NPs制剂在皮肤表皮层和真皮层中的药物含量为8.40μg和2.21μg,分别为槲皮素丙二醇溶液的2.3倍和1.2倍。病理切片研究发现,经过QT-L/CS NPs处理的小鼠背部皮肤,角质层溶胀、细胞排列疏松,间隙明显加大,且有较为明显的角质层分层和剥落现象,表明L/CS NPs可以削弱角质层的屏障作用,从而促进药物的经皮渗透。皮肤抗炎作用研究表明,经过QT-L/CS NPs的作用,小鼠耳廓由二甲苯引起的皮肤急性炎症能得到显著抑制和缓解。

Li等[7]选用高温乳化-低温固化法制备了槲皮素固体脂质纳米粒(QT-SLN),得到的QT-SLN在透射电镜下分散性好、圆整、均匀而不粘连,平均粒径为155.3 nm,包封率为91.08%,载药量为13.20%,Zeta电位为-32.23 m V。用透析法考察了QT-SLN的体外释药行为,表明其体外药物释放符合双相动力学过程,前期释药快速,后期释药缓慢,与槲皮素原料药相比具有明显的缓释作用。大鼠口服动力学研究表明,与原料药相比,QT-SLN体内吸收增加,作用时间延长,相对生物利用度为571.4%,可显著提高药物疗效。Dhawan等[8]的实验也表明,将制成的QT-SLN大鼠静脉给药可改善大鼠的记忆保持能力,说明固体脂质纳米粒可促进槲皮素对血脑屏障的渗透。

2 微乳制剂

将槲皮素包载于微乳中可提高槲皮素的溶解度,改善槲皮素的经皮渗透及口服吸收。

Gao等[9]利用伪三元相图与单纯网格法优化了微乳处方,该处方包括7%油酸乙酯为油相,48%的吐温80为乳化剂,45%的乙醇作为助乳化剂,微乳液滴平均粒径为38.9 nm,槲皮素在其中的溶解度(4.138 mg/m L)与在水中的溶解度(0.17~7.7μg/m L)相比有显著提高。试验研究了载槲皮素微乳在大鼠肠道的原位吸收,结果表明其吸收参数如Ka,t1/2以及摄取百分率与载槲皮素胶束溶液有显著差别。大鼠肠道不同部位吸收试验表明结肠部分具有最好的渗透性,其次为回肠,再次为十二指肠。

李剑惠等[10]制备了粒径为16 nm的槲皮素微乳制剂,采用大鼠在体小肠回流实验研究了该制剂在十二指肠、空肠、回肠及结肠中的吸收动力学,结果表明槲皮素微乳制剂在小肠下段吸收较好,吸收呈一级动力学过程。

Vicentini等[11]以槲皮素为模型药物,考察了W/O型微乳作为药物载体的应用。体内外的实验表明,载药W/O型微乳可显著提高槲皮素对角质层、表皮层和真皮层的渗透。使用该制剂后2 d内均无皮肤刺激性(红斑、表皮增厚、炎症细胞的渗入)。药理实验表明,该制剂可显著抑制由紫外线照射引起的谷胱甘肽缺乏症和金属蛋白酶的分泌/激活。

3 纳米结晶混悬剂

纳米结晶混悬剂(nanocrygtal suspension,NS)是一种纯药物纳米颗粒加少量稳定剂制成的胶态分散体,也称纳米混悬剂,该体系能显著提高难溶性药物的溶解度和溶出速率,能口服、经皮、注射等多种途径给药。

Gao等[12]通过蒸发沉淀法(EPAS)和高压匀质法(HPH)制备了槲皮素的纳米混悬剂,并进行了比较研究。结果表明,这两种方法制备的产品表现出不同的物理状态,HPH方法制备的纳米混悬剂中槲皮素的结晶状态没有发生变化,而EPAS法制备的纳米混悬剂中槲皮素存在结晶型与非结晶型之间的相转变,其非结晶相具有较高的内能,相比HPH制备的纳米混悬液更显著地改善了槲皮素的溶解度和溶出度。槲皮素的纳米混悬液与其溶液相比显著改善槲皮素的化学和光稳定性并降低了其毒性。

Sun等[13]利用纳米沉淀法(NP)与HPH联用的方法制备了槲皮素的纳米混悬液(QT-NS)。此QT-NS在透射电镜下呈现类球形,平均粒径393.5 nm,zeta电位-35.75 m V。混悬液中槲皮素的溶解度比其原料药提高了70倍,溶出度显著提高。粉末X-射线衍射实验证明在此纳米混悬液中槲皮素以结晶形式存在。大鼠口服给药,与原料药混悬液相比,QT-NS显著降低了药物体内的清除率(7.5倍),峰浓度显著提高(2倍),相对于原料药混悬液生物利用度为1456%,显著提高了槲皮素的口服吸收。

4 脂质体制剂

脂质体是由脂质双分子层组成包裹一定内水相空间的小球性囊泡,可以保护药物免受外部刺激,提高药物的水溶解性,增加药物转运效率。Qi等[14]制备了载槲皮素的脂质体以对抗体内由博来霉素诱导产生的肺纤维化。自博来霉素给药前1 d起静脉注射槲皮素脂质体制剂持续4周。结果表明,静脉注射槲皮素脂质体制剂后第7天和第14天均观察到中性粒细胞和淋巴细胞明显减少(P<0.05)。实验第7天,槲皮素脂质体制剂实验组中支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1β、白介素-6含量分别是56.21、37.64、88.52 pg/m L,而博来霉素诱导组中三者的量则分别是79.85、73.29、128.56 pg/m L。另外,与博来霉素诱导组相比槲皮素脂质体制剂组可使羟脯氨酸的释放量减少约35.8%(P<0.05)。组织病理学研究表明,槲皮素脂质体制剂明显缩小了肺纤维化区域,减少了胶原沉积并降低了转化生长因子(TGF-β1)的表达。

Wong等[15]制备了包含长春新碱和槲皮素的脂质体制剂,长春新碱和槲皮素摩尔比是2∶1时,其对荷尔蒙和曲妥珠单抗敏感的JIMT-1细胞协同作用良好。脂质体共包封作用延长了这两种药物的血浆循环时间并能使该两种药物具有协同作用。此外,与空白载体、游离槲皮素、游离长春新碱、游离长春新碱/槲皮素结合物相比,共包封长春新碱/槲皮素的脂质体制剂显示了对JIMT-1人乳腺肿瘤异种移植瘤更有效的生长抑制作用。

Ghosh等[16]制备了载槲皮素的脂质体并评价了其在大鼠模型中对由砷中毒引起肝细胞、脑细胞氧化性损伤的对抗作用。实验发现,无机砷沉积在肝细胞(182 ng/g)和脑细胞(110 ng/g)的线粒体膜中,在砷诱导下肝细胞和神经元细胞中的抗氧化剂作用明显下降,脂质体包封的槲皮素可有效阻止肝和脑中砷盐诱导的抗氧化物水平的下降;砷盐可诱导肝中羟脯氨酸(HP)量的大幅增加,而脂质体包封的槲皮素可使HP补给维持在正常水平。

5 聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性聚合物形成的胶束,其临界胶束浓度(CMC)较低,是传统表面活性剂胶束的1/1000左右,粒径多在100 nm以下,具备疏水性核层结构,可用于提高疏水性药物的溶解度及靶向给药的研究。Zhao等[17]研究了一种载槲皮素的混合胶束(QT-PTM),用以提高槲皮素的溶解度和生物活性;该混合胶束由普朗尼克P123和水溶性维生素E(TPGS)以7∶3的比例制备而成,槲皮素在其中的溶解度为5.56 mg/m L,约是其在水中溶解度的2738倍。与槲皮素的丙二醇溶液相比,在QT-PTM中槲皮素的体外释放显示了良好的缓释作用。在体外细胞毒性试验中,QC-PTM和槲皮素的普朗尼克P123胶束溶液对MCF-7细胞的IC50分别是7.13、10.73 mg/m L,对MCF-7/ADR细胞的IC50分别是7.23、14.47 mg/m L,说明TPGS的加入能够增大槲皮素对细胞膜的渗透作用进而提高其细胞毒性。

Wang等[18]通过自组装制备了一种槲皮素的生物可降解聚乙二醇-聚己内酯(MPEG-PCL)胶束(QT/MPEG-PCL)。在体实验结果显示,静脉注射QT/MPEG-PCL胶束不会造成膀胱的任何毒性,且能将药物有效地运送到膀胱,并可有效减少由大肠埃希菌引起的急性膀胱肿胀及炎症细胞浸润。

Khonkarn等[19]将槲皮素包载入由聚乙二醇-聚己内酯寡核苷酸(PEG-OCL)形成的胶束中,槲皮素的浓度约为1 mg/m L。该载药胶束能明显抑制人类原髓白血病细胞K562及肺癌细胞GLC4的生长。流式细胞术实验结果显示,该胶束制剂能阻断癌细胞G2/M期的生长。

6 其他纳米制剂

6.1 纳米结构脂质载体

阮婧华等[20]采用溶解度考察和正交试验设计相结合,得到优化处方为硬脂酸-Labrafac lipophile WL1349-Cremophor EL-Transcutol P(3∶5∶5∶2)纳米结构脂质载体制剂,该制剂为圆整的类球形粒子,平均粒径69 nm,包封率为89.0%,与槲皮素混悬液相比,体外溶出明显提高。

Guo等[21]通过乳剂蒸发-凝固法制备了槲皮素纳米结构脂质载体(QT-NLCs)。在电镜下粒子呈球形,平均粒径215.2 nm。皮肤渗透测试显示,QT-NLCs能促进槲皮素的渗透,增加槲皮素在表皮和真皮的滞留量,增强槲皮素的抗氧化性和抗炎性。组织切片显示,用QT-NLCs处理后的皮肤角质层比经丙二醇处理的更松散,说明QT-NLCs能削弱角质层的屏障作用,促进药物的渗透。

6.2 类脂纳米囊

类脂纳米囊(lipid nanocapsules,LNC)是一种核-壳结构的新型载药系统,此核-壳结构是聚合物纳米囊和脂质体的混合体,类似脂蛋白的结构,主要包裹亲脂药物。Barras等[22]将槲皮素包载于由聚乙二醇单硬脂酸酯Solutol HS15、中链三酰甘油Labrafac及磷脂形成的脂质纳米囊中,槲皮素在脂质纳米囊中可能分布在油相和聚乙二醇亲水基团的界面上。槲皮素的表观溶解度增大了100倍以上,另外,试验证明在至少10周内该类脂纳米囊制剂包载的药物无泄漏而且槲皮素也不被氧化。

7 展望

在改善槲皮素水溶性和生物活性方面,尽管有大量纳米制剂呈现出显著的作用,但目前的研究主要处于实验室阶段,所用的一些高分子材料尚无药用产品,且制剂的质量标准与稳定性研究报道较少,尚无法进行规模化生产。相信随着科学技术的发展,槲皮素的纳米制剂将会应用于临床,进一步发挥其治疗作用。

摘要：槲皮素是一种具有多种生物活性及药理作用的天然黄酮类化合物,其极低的水溶性限制了其应用,为提高其水中溶解度及其生物活性,包载槲皮素的纳米制剂被广泛研究。本文对近年来槲皮素纳米制剂的发展进行了归纳整理,以期为槲皮素的研究开发提供参考。

纳米制剂在抗肝癌药物中的应用分析篇3

1 资料与方法

1.1 材料

选用已建立原位肝肿瘤模型小鼠50只及异位种植瘤模型小鼠20只, 雌雄兼用, 10~12周龄, 体质量24~34g, 小鼠的一般情况 (周龄, 体质量, 雌雄, 生活习性等) 均无明显差异, 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1取原位肝癌模型小鼠20只, 随机分成HCPT纳米组和HCPT粉针组, 每组10只, 分别尾静脉注射纳米羟喜树碱和羟喜树碱粉针剂, 给药剂量5mg/kg。给药后15min处死, 分别测定小鼠血液、肝组织、肝肿瘤中药物质量浓度。另取原位肝癌模型小鼠30只, 随机分成HCPT纳米组、HCPT粉针组和空白对照组3组, 每组10只, 分别尾静脉注射纳米羟喜树碱、粉针剂羟喜树碱、生理盐水。给药剂量5mg/kg, 每周第1和第4天给药, 给药2周后分别测定小鼠血液、肝组织、肝肿瘤中药物质量浓度。筛选20只生长良好, 采用肝癌细胞 (肿瘤直径约0.5 cm) 异位 (右侧肩胛部皮下) 接种法制备的小鼠。随机分为4组, 给药剂量5mg/kg, 实验组给予HCTP纳米制剂;裸药阳性对照组给予HCTP冻干粉针;纳米载体组给予等量纳米微球;空白对照组给予等量的生理盐水。每周第1和第4天给药, 共给药2周。于首次给药后15d处死动物, 称体质量, 解剖剥离瘤块, 称瘤重。

1.2.2 统计学方法

实验数据均以SPSSI3.0统计软件进行统计学分析。计量资料数值用表示。采用2组独立样本t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

见表1~表3。

3 讨论

原发性肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 其中肝细胞癌占90%。我国是肝癌大国, 也是全球肝癌发病率最高的国家, 目前我国肝癌发病人数占全球的55%[6], 严重威胁我国人民健康。临床上常用的抗肝癌药物, 其中绝大多数水溶性差, 心脏毒性和骨髓抑制等副作用较明显。因此, 寻求一种具有靶向治疗作用的制剂势在必行。

纳米制剂进入血液循环后, 易与血浆蛋白、糖蛋白等结合, 形成大分子物质, 并被网状内皮系统尤其是肝脏的库普弗细胞所吞噬, 增加肝脏药物质量浓度, 从而达到靶向治疗的效果[7]。同时, 由于肿瘤组织血运丰富, 细胞吞噬能力强, 纳米制剂的靶向作用使其更容易识别肿瘤细胞, 纳米制剂在肿瘤组织中保持较高的药物质量浓度, 由于其同时具有控释特性, 其控释模式开始表现为相对的爆发释放, 在其后相当一段时间内以较恒定的速度释放[8]。药物半衰期的延长, 有利于提高作用于细胞周期S期的药物疗效, 延长体内循环时间, 产生特定肝肿瘤靶向作用[9]。而且, 纳米制剂在保证药物作用的前提下, 可减少给药剂量, 加之具有靶向输送功能, 因此有可能达到减轻或避免全身毒副反应的目的。

注:与粉针组比较, P<0.05

注:HCTP纳米组种植瘤平均重量低于冻干粉针剂组及阴性对照组, 且HCTP纳米组肿瘤抑制率 (68.6%) 显著高于HCTP裸药组 (48.2%) 。纳米载体组种植瘤平均重量与阴性对照组比较无统计学意义

纳米技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域, 其在医药领域的发展必将引起医疗的革命。目前, 纳米医药技术的基础理论及纳米制剂的制备工艺尚处在体外细胞培养及动物实验阶段, 因此对于纳米技术在治疗肝癌的研究还需做大量的工作。但是, 纳米医药技术在抗肝癌研究领域中所展现出的优越性预示着它在临床治疗肝癌中具有广泛的和十分诱人的前景。

摘要：目的测定静脉注射羟喜树碱 (HCPT) 冻干粉针及纳米制剂后小鼠肝组织、肝肿瘤及血浆中的药物质量浓度;称取瘤重。观察其药物缓释规律, 探讨其对人肝癌细胞的治疗作用。方法选取原位肝癌模型小鼠50只, 其中20只随机分成2组, 每组10只, 分别尾静脉注射HCPT冻干粉针和纳米制剂15 min后, 测定肝组织、肝肿瘤及血浆中的药物质量浓度;另3O只设氯化钠对照组、HCPT粉针剂组和HCPT纳米治疗组, 每组10只, 每周给药2次, 共给药2周后测定肝组织、肝肿瘤及血浆中的药物质量浓度。取20只异位肝癌种植模型的裸鼠。随机分为4组, 实验组给予HCTP纳米制剂;裸药阳性对照组给予HCTP冻干粉针;纳米载体组给予等量纳米微球;空白对照组给予等量的生理盐水。每周给药2次, 共给药2周。于首次给药后15d处死动物, 称体质量, 解剖剥离瘤块, 称瘤重。结果给药后15min HCPT纳米制剂血药质量浓度最高 (623.32±21.12) μg/L。纳米制剂组在肝脏及肿瘤组织中药物质量浓度是HCPT粉针剂组的12和11倍;给药2周后HCPT纳米在肝脏、肿瘤组织中药物质量浓度为 (89.54±16.35) 和 (93.85±18.91) μg/L, 且HCPT纳米在肝脏及肝脏肿瘤组织中药物质量浓度与血浆药物质量浓度[ (2.13±0.51) μg/L]比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。HCTP纳米组异位种植瘤平均重量为 (288±52) mg, 低于HCTP裸药组 (474±65) mg及阴性对照组 (915±88) mg, 且HCTP纳米组肿瘤抑制率 (68.6%) 显著高于HCTP裸药组 (48, 2%) (P<0.05) 。结论纳米制剂有明显的药物缓释效应, 能在较长时间维持有效作用浓度, 表现出良好的抗癌杀瘤作用, 具有良好的临床抗肝癌应用前景。

关键词：肝癌,纳米制剂,羟喜树碱,药物

参考文献

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纳米制剂篇4

1 什么是纳米技术

纳米, 作为一种长度单位, 符号为nm。1纳米相当于1毫微米, 也就是十亿分之一米, 大约是10个原子的总长度。有个很形象的比喻, 说假设一根头发的直径为0.05mm, 把它径向平均剖成5万根, 每根的厚度即约为1nm。

纳米科学与技术, 有时简称为纳米技术, 是研究结构尺寸在0.1~100nm范围内电子、原子以及分子内的一般运动规律和特性的一项崭新的技术, 也就是纳米级的制造技术。科学家们在不断的研究, 发现在物质构成的过程中, 纳米尺度下隔离出来的可数原子或分子, 可以显著地表现出许多新的特性, 合理的利用这些特性制造具有特定功能的设备的技术, 就是所谓的纳米技术。纳米技术其实就是一种用单个原子、分子射程物质的技术。

据研究发现, 迄今为止, 纳米技术经历了三种概念, 具体分别为:首先是1986年由美国的科学家德雷克斯勒博士提出的分子纳米技术, 主要是在《创造的机器》一书中进行了描述。通过这一描述我们可以得到, 纳米技术可以使分子组合的机器实现实用化, 因此可以将所有不同类型的分子进行重新组合, 就可以得到各种各样的分子结构, 可惜当时的研究并未将这一概念推广, 也就是说分子纳米技术学说未取得重大进展;其次是把纳米技术的概念定位为微加工技术的极限。换句话说就是通过在纳米精度层面的“加工”来人工形成纳米大小的结构物质的一种技术。这种极限纳米级的加工技术, 理论上讲发展终会达到极限, 也就说发展会受到限制。最后一种概念是科学家从生物的角度出发而提出来的, 因为生物在细胞和生物膜内本身就存在纳米层面的结构, 也就是说纳米粒子与纳米结构与生物体息息相关, 有着密切的联系。举例说明:核糖核酸蛋白质复合体是生物体内构成生命的要素之一, 其粒度大小为15~20nm之间, 也相当于一种纳米微粒;还有存在于生物体内的各种各样的病毒也属于纳米粒子的范畴;同时纳米技术已经应用于生命科学研究领域, Si O2的纳米级微粒可应用于进行细胞分离, 金的纳米粒子被应用于进行定位病变的临床治疗, 使不良反应大大减少等。研究纳米生物学技术, 可以在纳米层面上了解生物生命大分子的精细结构与功能特性的关系, 获取生命信息, 尤其是制造纳米药物制剂, 通过纳米层面吞噬病毒、细菌、疏通血管血栓, 清除大动脉脂肪沉积物、甚至杀死癌细胞等。

2 纳米技术与药物制剂

在药剂学领域一般纳米范围包括了大小在100nm以上的亚微米粒子, 正是由于物质的物理空间发生了改变, 才使得物质的理化特性、生物学特性等发生了巨大变化。纳米技术在药学领域中的应用, 已成为一种前沿科学不断被研究。近几年, 纳米技术已经广泛被用于药物的制备, 并且研究发现纳米技术可以使药物的稳定性更强、对胃肠道的刺激会减少很多、不良反应少以及药物利用度较高等优点。一般药剂学中所指的纳米粒是:纳米载体和纳米药物, 其中纳米载体指的是值可以溶解和分散各种药物的多种纳米粒, 具体包括:纳米球、聚合物纳米囊、纳米脂质体以及聚合物胶囊等;而纳米药物则是指利用纳米技术将原料药直接加工成纳米粒, 纳米粒的实质其实就是微粉化技术、超细粉技术的进一步发展。纳米药物制剂相比于传统的药物制剂, 具有显著的优越性, 下面具体介绍用纳米技术制备的纳米新型药物的几种形式: (1) 纳米乳液:是一类通过纳米微乳化技术制成的微粒直径在纳米级且热力学和动力学稳定的胶体分散体系。微乳液主要是由水相、油相、表面活性剂以及助表面活性剂构成, 形成外观透明或半透明的液状稳定体系[2,3]。微乳液是通过微乳化技术形成的制剂, 使药物或者物质更有利于穿透生物膜而被吸收。纳米乳液主要是促进药物的经皮吸收, 使药物的消除半衰期延长, 生物利用度提高。 (2) 纳米凝胶:其主要是一种新型的通过纳米技术载药系统, 使纳米级聚合物在结构上网络组成一种水凝胶颗粒, 主要包括物理凝胶和化学凝胶两种。由非共价键形成物理凝胶;由交联共价键形成化学凝胶, 使其具有较强的负载能力以及良好的稳定性能, 达到靶向治疗的目的, 效果好, 生物利用度较高。 (3) 固体脂质纳米粒 (SLN) :一般是指物质粒径在10~1000nm之间, 呈固态胶体颗粒状, 主要是以常温下固态的天然或合成类脂为载体的一种新型给药系统[4]。研究发现SLN不但可以控制药物的释放速度还可以避免药物的泄漏或者药物的降解, 具有良好的靶向治疗的优点等。SLN还是一种抗肿瘤药物的载体, 可以更好地将癌细胞杀死, 抗癌有效性高。 (4) 聚合物纳米粒:分人工合成与天然形成两种, 一般粒径为介于10~1000nm之间的固态胶体颗粒, 是一种具有高效、低毒的靶向药物载体。聚合物纳米粒已被成功应用于人工化学合成药物以及蛋白类药物等领域, 具有很好的发展前景[5]。 (5) 纳米药物结晶:主要是利用各种不一样的技术将药物转变为纳米微粒, 一般粒径<1000nm, 分散形成所谓的纳米晶体。其具有容易未定性能, 毒性较低德国特点。但纳米药物结晶可以适用于几乎所有的药物种类, 甚至是对水有高度敏感的药物也可以制备成纳米结晶[6]。

3 小结

纳米技术应用于药物制剂中制造出的新型药物有微乳液、纳米凝胶、固体脂质纳米粒等, 据眼见发现这些新型药物制剂可以控制药物的释放、改善药物的稳定性、提高药物的生物利用度、增强药物的靶向治疗、减低药物的不良反应等。可以说新技术纳米技术应用于药物制剂解决了传统药物制剂存在的缺陷和问题。纳米技术在药物制剂方面取得了一定成果。纳米技术仍然在不断发展, 不久的将来会产生各种各样的新型纳米药物制剂, 但是我们也应该注意一定在遵循自然规律的同时合理有效的应用纳米药物, 不断促进药物制剂的发展, 更好的为人们服务。

摘要：药物制剂的发展一直受到药物低生物利用度的限制和阻碍, 主要是因为药物普遍具有在水中的难溶的特性。而现代社会日新月异, 各种新技术层出不穷, 其中纳米技术应用于药物制剂的研究后, 很好的解决了在水中难容药物低生物利用度的问题。本文从纳米技术的特点和本质出发, 对什么是纳米技术、纳米技术在药物制剂中的应用以及纳米技术与传统药物相比较有哪些优势等进行详细介绍。

关键词：纳米,纳米技术,药物制剂,应用研究

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纳米制剂篇5

1 材料与方法

1.1 药品和制剂

山茱萸购于佳木斯大学医学院药店, 经鉴定符合药典标准。

1.2 实验动物

1.2.1人工饲养自然衰老小鼠 (11~12月龄) 90只, 体重41~52g, 随机分成9组, 每组10只, 青年小鼠 (2~3月龄) 10只, 体重20~25g, 分1组, 总计10组动物。同室分笼饲养, 自由进食 (基础饲料) 和水, 室温 (24±2) ℃饲养, 相对湿度50%~60%。

1.2.2自然衰老小鼠基础饲养5d后再次称重给药, 1) 青年对照组、衰老对照组自由进食 (基础饲料) 和水;2) 给药组:纳米水提大剂量组、纳米水提小剂量组、纳米醇提大剂量组、纳米醇提小剂量组、常药水提大剂量组、常药水提小剂量组、常药醇提大剂量组、常药醇提小剂量组山茱萸大剂量组、小剂量组分别按照1.5g/kg·d、0.75g/kg·d体重剂量连续灌服30d。

1.3 实验方法和指标测定

各组小鼠于实验结束时断头处死, 4℃条件下立即取出全脑, DEPC配置的盐水冲洗去除杂质, 锡纸包裹后置于液氮备用。RT-PCR试剂盒测定脑组织akt基因mRNA转录活性, 操作步骤按照试剂盒说明进行。

1.4 统计学方法

应用SAS统计分析软件对实验数据进行统计学处理, 用均数±标准差 (±s) 表示实验结果, 组间比较采用方差分析, t检验、q检验。

2 结果

山茱萸及其纳米制剂对小鼠脑组织akt基因mRNA表达的影响见图1, 见表1。

图1山茱萸对小鼠脑组织akt基因mRNA和β-actin表达的影响

注:与CONTROL比*P<0.05, **P<0.01;与YOUNG比△P<0.05, △△P<0.01;与NMWL相比▲▲P<0.01, 与NMWS比◇P<0.05, ◇◇P<0.01;与CWL比☆P<0.05, ☆☆P<0.01;与CWS相比★P<0.05, ★★P<0.01。

3 讨论

本实验小鼠脑组织akt基因mRNA表达因衰老而显著降低, 山茱萸可以提高akt基因mRNA转录活性。实验研究显示:衰老小鼠脑组织akt-mRNA表达较青年组表达明显降低, 其中纳米水提液大剂量组、纳米水提液小剂量组脑组织Akt-mRNA表达有明显升高。结果提示山茱萸除对衰老小鼠脑组织的p66shc-p-Fox O1蛋白途径影响达到延缓小鼠脑衰老外[4~7], 还有可能通过PI3K-AKT途径发挥延缓脑衰老作用 (见图2) 。我们还将探讨山茱萸对PI3-K表达的影响, 进一步阐明山茱萸延缓脑衰老的作用机制。

摘要：目的:探讨山茱萸纳米制剂对自然衰老小鼠脑组织akt基因mRNA表达的影响。方法:以衰老小鼠 (1112月龄) 、青年小鼠 (23月龄) 为研究对象, 灌服山茱萸纳米制剂, 采用RT-PCR方法检测akt基因mRNA的表达。结果:衰老小鼠脑组织akt基因mRNA表达量较青年小鼠低, 山茱萸纳米制剂可以不同程度的提高衰老小鼠脑组织akt基因mRNA的表达。结论:山茱萸纳米制剂显著提高衰老小鼠脑组织akt基因mRNA的表达, 使衰老小鼠脑组织akt基因mRNA表达趋于年轻化。

关键词：山茱萸,衰老小鼠,akt基因

参考文献

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纳米制剂篇6

作为油田最普遍的一种化学驱提高采收率方法, 聚合物驱油在于通过增加注入水的粘度、降低孔隙介质的渗透率而改善纵向与平面波及效率[1]。鉴于聚合物可能遭遇的热降解、氧化降解、机械降解、化学降解和生物降解等反应过程, 以及对高矿化度等复杂油藏条件的敏感性, 投入更多的聚合物干粉用量来保障油田配注方案, 已成了石油工业中的通行做法[2]。然而, 面对有效控制聚驱采油成本的形势, 多元化探索聚合物溶液流度控制能力的提升措施与方法, 已经成了聚合物驱三次采油技术完善和发展应用的一个重要方向[3]。随着纳米技术的发展, 人们发现在聚合物中适当加入纳米粒子, 能够使其粘度、流变特性及耐热、耐化学等性能得到改善, 且纳米粒子已经作为相关液相体系的增稠剂或流变控制剂而被广泛应用[4,5]。纳米Si O2作为最早诞生的纳米材料之一, 是目前世界上大规模生产的一种纳米粉体材料, 具有高表面活性、高比表面积、低比重、耐高温、耐腐蚀以及无毒无污染等性能, 广泛用于各行业作为添加剂、催化剂载体等[6]。本文基于对未经表面修饰的气相Si O2基本性能的分析与评价, 研究了其对驱油用部分水解聚丙烯酰胺 (HPAM) 溶液流变行为的影响, 考察其对HPAM溶液抗盐性能和粘度稳定性的影响, 解释了相应的作用机理, 分析了非处理型气相Si O2纳米粒子作为流变控制剂的适应性及改善措施。

1 纳米Si O2的基本性能

作为一种最普遍用于增强剂或增稠剂的气相Si O2纳米粒子, 它是由在氢氧气体火焰中的Si Cl4高温水解而生成, 属于高度分散并以球状初级粒子为主组成的白色、蓬松状粉末[7,8]。对于未经修饰的气相Si O2纳米粒子, 由于其表面硅烷醇基的存在而使其具有亲水特性, 且源于硅烷醇基的氢键。该纳米粒子能够在液相中形成网络结构。这种暂时的三维网络结构会降低液相分子的流动能力, 从而增加液相的粘度。与此同时, 随着剪切应力的变化, 这种网络结构会发生破坏或重构, 进而使液相进一步呈现出假塑性和触变行为。本项研究采用非处理型市售亲水性气相Si O2纳米粒子 (NFS) , 平均比表面积为200 m2/g。

如图1所示, 室内常温下分析该未经表面修饰的气相Si O2纳米粒子 (NFS) 对清水 (矿化度418.6 mg/L) 粘度的影响, 从结果可以看出, 虽然随着纳米粒子质量浓度的增加, 水相粘度有一定程度提高, 但各种不同质量浓度下的粘度值均较低, 质量浓度5.0%时体系的粘度也不过4.0 m Pa·s。分析认为, 这主要在于水的高极性, 因为纳米Si O2的增稠性能主要源自于通过其表面硅烷醇基的氢键结合作用而在液相中形成网络结构的能力, 而这种结构的形成又充分依赖于液体分子形成氢键的能力。当亲水性的纳米Si O2粒子分散在水相中时, 由于水分子高的亲和力而与Si O2表面硅烷醇基形成氢键, 这些纳米粒子便易于被水分子所覆盖, 从而抑制了纳米粒子形成网络结构的能力, 消弱了其增稠和非牛顿行为转变的性能。然而, 这种并不显著的增稠和非牛顿行为或许能对聚合物驱油工艺带来有益作用。

2 纳米Si O2对聚合物溶液流变行为影响

聚合物分子构象的复杂性导致了其自身力学形态的多样性, 也决定了其溶液流变行为的温度、时间和形变依赖性, 在驱油工艺流度控制中发挥着至关重要的作用[9]。因此, 要基于纳米Si O2粒子的基本性能分析, 研究不同质量浓度纳米Si O2对聚合物溶液流变行为的影响。

2.1 实验条件与方法

实验选择分子量分别为1400万和1 900万的2种驱油用HPAM干粉, 水解度均约为25%, 选用前述的市售非处理型气相Si O2纳米粒子 (NFS) 作为实验用流变控制剂。聚合物母液配制水为矿化度418.6 mg/L的清水, 稀释水取自大庆油田聚驱区块的采出水, 平均矿化度为4 735.78 mg/L。实验设计聚合物溶液质量浓度为1 000 mg/L和1 600 mg/L, NFS的投加质量浓度为500 mg/L、1 000 mg/L及1 500 mg/L。具体实验方法如下:

(1) 质量浓度为5 000 mg/L聚合物母液配制。将按比例称量好的不同分子量聚合物干粉均匀散布在清水中, 并以50~100 r/min的速度搅拌、熟化4~6 h, 静置24 h。

(2) 流变控制剂制备。按质量浓度比例在稀释水中投加NFS, 充分搅拌混匀, 得到不同质量浓度的澄清透明流变控制剂溶液。

(3) 不同质量浓度聚合物溶液制备。利用制备好的流变控制剂溶液稀释5 000 mg/L、2种分子量聚合物母液至方案要求的质量浓度, 搅拌形成均一溶液后静置2 h, 待测。

(4) 剪切流变性测定。在1~100-1的剪切速率范围内, 45℃条件下测定所制备不同分子量、不同质量浓度聚合物溶液体系的粘度, 分析其流变行为。

2.2 实验结果及分析

从图2、3所示结果可以推断, 当水相中溶有聚合物分子时, 纳米Si O2表面的硅烷醇基团会与聚合物分子之间产生相互作用而使体系呈现出较为复杂的流变行为。对比图2 (a) 、图2 (b) 可以看出, 在HPAM溶液质量浓度为1 600 mg/L时, 不同质量浓度纳米Si O2的加入均体现出了一定的流变控制能力, 且随着质量浓度增大, HPAM溶液的粘性及抗剪切能力均增强。而相比之下, 当HPAM溶液在低质量浓度1 000 mg/L时, 所加入纳米Si O2质量浓度在1 000 mg/L以内体系的粘性及抗剪切能力反而出现下降, 对聚合物溶液的流变行为起到了负面效应, 在纳米Si O2质量浓度达到1 500 mg/L时, 对1 000 mg/L聚合物溶液的流变控制能力才有所显现。分析认为, 这种负面效应只能归因于聚合物分子和纳米Si O2的吸附作用, 且彼此的质量浓度越低, 这种吸附作用越显著。虽然已有研究证实了依赖于聚合物分子链的性质, 聚合物分子会通过疏水性相互作用及氢键结合或静电结合作用而吸附于Si O2表面[10]。但事实上, 带负电荷的HPAM分子和带负电荷的Si O2表面是静电排斥的, 那么这种吸引力的本质只能是非静电的, 该项研究将其描述为非静电吸附机制, 并认为氢键结合是纳米Si O2粒子对不同质量浓度聚合物溶液流变行为影响的机理所在。图3 (a) 、图3 (b) 同样反映出, 纳米Si O2粒子对HPAM溶液的流变控制能力随着其应用质量浓度和HPAM溶液本身质量浓度的增大而增强, 但当HPAM溶液在1 000 mg/L的低质量浓度时, 纳米Si O2对溶液流变行为的负面效应并不像1 400万分子量聚合物那么显著。这表明由于分子表面更低的负电荷密度, 低分子量聚合物分子与纳米Si O2表面硅烷醇基团的附着点及附着力更强, 从而吸附造成聚合物的实际质量浓度减小, 分子链间的缠结程度减弱, 体系粘度降低, 抗剪切能力恶化。另外, 在聚合物分子量、质量浓度一定时, 纳米Si O2用量变化对聚合物溶液流变控制能力影响的机理, 还可以解释为液相中粒子质量浓度改变与吸附作用的竞争机制, 低用量下, 吸附机制占主导, 而高用量下, 体系中的粒子质量浓度增大, 总体粘度升高, 流变行为改善。

3 纳米Si O2对聚合物溶液耐盐稳定性的影响

3.1 抗盐性能影响

为了对比起见, 利用二次蒸馏水模拟配制矿化度分别为6 778、3 700、918 mg/L的人工合成盐水, 其矿物组成如表1所示。

mg/L

利用该合成盐水分别配制1 600 mg/L的1 400万和1 900万2种分子量HPAM溶液, 依次测定投加1 500 mg/L NFS前后溶液在45℃时的粘度特性, 溶液配制及其测定方法如前所述。水质矿化度对Si O2纳米粒子 (NFS) 流变控制能力的影响如图4所示。

从结果可以看出, 虽然与空白HPAM溶液一样, 即便加入纳米Si O2粒子, 水质的矿化度仍然在聚合物溶液的粘度特性上发挥着主要作用。但纳米Si O2粒子在一定程度上能够改善HPAM溶液的抗盐性能。几种设计矿化度范围内的实验数据显示, 高矿化度 (6 778 mg/L) 下同一分子量、同一质量浓度聚合物溶液的粘度能提高10%以上, 这可能归因于水中阳离子的强亲电性与高比表面积纳米Si O2表面的大量负电荷作用, 抑制了其原本对聚合物分子链上负电荷的屏蔽, 使得聚丙烯酰胺线团间的静电斥力相对增强, 在溶液中聚丙烯酰胺分子的伸展程度增加, 分子有效体积增大, 线团疏松, 进而溶液粘度在一定程度上提高。

3.2 体系稳定性影响

采用918、6 778 mg/L的人工合成盐水及20000mg/L的Na Cl溶液配制1000mg/L的1 400万分子量HPAM溶液, 分别加入1 500 mg/L的NFS作为流变控制剂, 然后置于比色管中观测体系的性状变化。从图5可以直观看出, 24 h后, 对于矿化度918、6 778 mg/L的体系, 均一透明, 比色管底部鲜有沉淀或絮状物出现, 而对于20 000 mg/L盐度的体系, 底部则出现一定量的白色凝结物。分析认为, 当盐度进一步增加时, 静电排斥组分的排列程度降低, 粒子间更易互相接近, 使得聚合物分子表面有更多的位点附着Si O2粒子, 进而导致不同Si O2粒子在聚合物分子表面的同时吸附。最终, 相似于“絮凝架桥”机理, 聚合物分子发生失稳而凝结, 形成沉淀物, 这必然会影响到驱油过程中体系的注入能力及引起地层伤害的问题。

4 结论

(1) 纳米Si O2在一定程度上具有对驱油用HPAM溶液流变行为控制的能力, 但由于受非静电吸附机制的影响, 改善流变性的程度受聚合物本身质量浓度、分子量及Si O2粒子用量的影响。

(2) 纳米Si O2能反映出对聚合物溶液耐盐性改善的效果, 但盐度过高时, 多位点吸附行为发生, 聚合物分子易失稳而凝结沉淀, 影响驱油体系的注入能力。

(3) 对非处理型纳米Si O2粒子进行表面修饰 (如引入疏水性基团) 而减小其与聚合物分子的作用, 是提高纳米Si O2作为聚合物溶液流变控制剂的适应性、以及促进该技术应用和发展的一种途径与研究趋势。

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