对甲苯磺酸

关键词: 乙酸 浓硫酸 纤维素 催化剂

对甲苯磺酸(精选十篇)

对甲苯磺酸 篇1

本文以乙酸和甲醇为原料,以活性炭负载对甲苯磺酸为催化剂,研究了乙酸甲酯的合成,探讨了醇酸摩尔比、活性炭负载对甲苯磺酸催化剂的用量、反应时间和反应温度等因素对合成乙酸甲酯产率的影响,确定了制备乙酸甲酯的适宜工艺条件。

1实验部分

1.1主要试剂及仪器

乙酸,AR ;对甲苯磺酸,CP ;甲醇,AR ;活性炭,CP ; 实验用水均为二次蒸馏水。

101型电热鼓风干燥箱;SHZ-D型循环水用真空泵; PKW- Ⅲ型电子节能控温仪。

1.2实验方法

1.2.1活性炭负载制备甲苯磺酸催化剂[10]

称取20g经水洗,115℃烘干至质量恒定的颗粒状活性炭, 浸泡于120m L质量分数为25% 的对甲苯磺酸水溶液中30h, 抽滤。在110℃下干燥5h,然后放干燥器中冷却。称量得29g固体催化剂,经计算活性炭的固载量质量分数为45.0%。

1.2.2乙酸甲酯的合成

在250 m L三口梨形烧瓶装上温度计和回流冷凝器,按酸醇摩尔比1 ∶ 1.3加入乙酸和甲醇,按反应物总质量的1.5% 加入活性炭负载对甲苯磺酸催化剂,摇匀。然后升高温度至90 ℃,并维持在90 ℃反应回流150min,反应完毕后,冷却至室温,过滤分离出催化剂,然后将滤液移入分液漏斗,先用10% Na2CO3溶液中和,再用等体积的饱和食盐水洗涤2~3次,使之呈中性,分去下层水溶液;将酯层自漏斗上口倒入干燥的三角烧瓶中,用无水硫酸镁干燥。将干燥后的酯层进行蒸馏,收集55~58℃的馏分,即得乙酸甲酯产品,并计算产率。

2结果与讨论

2.1活性炭负载对甲苯磺酸催化剂用量的影响

在固定采用乙酸0.1mol,甲醇与乙酸的摩尔比为1.3 ∶ 1, 反应时间为150min,反应温度为90℃条件下,考察了催化剂活性炭负载对甲苯磺酸的用量对乙酸甲酯产率的影响,结果见表1。由表1可知,催化剂活性炭负载对甲苯磺酸的用量增加时,乙酸甲酯产率也随之增加,当催化剂活性炭负载对甲苯磺酸的用量大于反应物总质量的1.5% 时,乙酸甲酯产率增大不明显。因此,催化剂活性炭负载对甲苯磺酸的最佳用量为反应物总质量的1.5%。

2.2醇酸摩尔比的影响

在固定采用乙酸0.1mol,活性炭负载对甲苯磺酸的用量为反应物总质量的1.5%,反应时间为150min,反应温度为90℃ 条件下,考察了甲醇与乙酸的摩尔比对乙酸甲酯产率的影响, 结果见表2。由表2可知,随着甲醇与乙酸摩尔比的增加,乙酸甲酯产率也逐渐增加,当甲醇与乙酸的摩尔比达到1.3 ∶ 1时,乙酸甲酯的产率达到最大。如果再增大甲醇与乙酸的摩尔比,既浪费原料,又增大分离回收成本。因此,适宜的醇酸摩尔比为1.3 ∶ 1。

2.3反应时间的影响

在固定采用乙酸0.1mol,甲醇与乙酸的摩尔比为1.3 ∶ 1, 活性炭负载对甲苯磺酸的用量为反应物总质量的1.5%,反应温度为90℃条件下,考察了反应时间对乙酸甲酯产率的影响, 结果见表3。由表3可知,随着反应时间的增加,乙酸甲酯产率也逐渐增加,当反应时间大于150min时,乙酸甲酯产率增大不明显。因此,适宜的反应时间为150min。

2.4反应温度的影响

在固定采用乙酸0.1mol,甲醇与乙酸的摩尔比为1.3 ∶ 1, 活性炭负载对甲苯磺酸的用量为反应物总质量的1.5%,反应时间为150min条件下,考察了反应温度对乙酸甲酯产率的影响,结果见表4。由表4可知,当反应温度低于60℃时,随着反应温度的升高,乙酸甲酯产率也逐渐增加;当反应温度高于60℃时,随着反应温度的升高,乙酸甲酯产率也逐渐减小, 反应温度在60 ~ 90℃之间,乙酸甲酯产率减小不大,而反应温度大于90℃后,乙酸甲酯产率减小非常明显。为了加快反应速率,缩短反应时间,因此,综合考虑选择反应温度为90℃。

2.5优化试验条件的重复性

在固定采用乙酸0.1mol,甲醇与乙酸的摩尔比为1.3 ∶ 1, 活性炭负载对甲苯磺酸的用量为反应物总质量的1.5%,反应时间为150min,反应温度为90℃条件下,重复进行3次试验, 3次试验乙酸甲酯的产率分别为98.8%、98.4%、98.6%,3次试验乙酸甲酯的产率平均值为98.6%。由此表明其重复性很好。

2.6活性炭负载对甲苯磺酸催化剂的重复使用性

将回收的活性炭负载对甲苯磺酸催化剂重新用于该酯化反应中,按照2.5节试验条件,重复进行5次试验,乙酸甲酯的产率分别为98.6%、95.9%、91.8%、86.2%、82.5%。表明该活性炭负载对甲苯磺酸仍具有很高的催化活性,可重复使用。

3结论

1)活性炭负载对甲苯磺酸催化剂是一种良好的酯化反应催化剂,具有催化活性高,用量少,可多次重复使用,反应温度低,副产物少和对设备腐蚀性小的优点。

2)以活性炭负载对甲苯磺酸为催化剂,催化合成乙酸甲酯的优化工艺条件为:乙酸0.1mol,甲醇与乙酸的摩尔比为3.0 ∶ 1,活性炭负载对甲苯磺酸的用量为反应物总质量的1.5%,反应时间为150min,反应温度为90℃,乙酸甲酯的产率可达98.6%。

参考文献

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羟苯磺酸钙胶囊说明书 篇2

服用羟苯磺酸钙胶囊罕见胃肠紊乱如恶心和腹泻,曾有报道发生皮肤反应,发热和关节痛。偶有粒细胞减少的报道。发生胃肠紊乱病人应减量或暂时停药。皮肤反应和发热,关节痛和血细胞计数改变的病人应停药,并作为一种过敏反应通知治疗医生。羟苯磺酸钙胶囊的用法用量有:

1.糖尿病性视网膜病变:一次1粒,一日3次(早、中、晚各服一次)。

2.其他适应症:一次1粒,一日2次(早、晚各一次),如临床症状有所改善,则略去晚上服药一次(大约服药一个月后)。

羟苯磺酸钙胶囊用于慢性静脉功能不全(静脉曲张综合征)及其后遗症(栓塞后综合征,腿部溃疡,紫癜性皮炎等郁积性皮肤病,周围血管郁积性水肿等)的辅助治疗。羟苯磺酸钙胶囊为绿、黄双色硬胶囊,内容物为白色粉末。

口服给予500mg羟苯磺酸钙后,在第3和第10小时期间的血药浓度水平为6ug/ml以上,6小时后(T最大)血药浓度(C最大)达最大值,平均8ug/ml。用药后24小时的血药浓度约为3ug/ml。蛋白结合率为20-25%。动物试验表明羟苯磺酸钙不会通过血脑屏障或胎盘屏障,但是在人体是否具有同样的情况尚不明确。母乳中可微量存在(在一项研究中观察到,给药1500mg后母乳中含0.4ug/ml)。

羟苯磺酸钙不会进入肠肝循环,主要以原形排泄,仅有10%以代谢产物排泄。在用药后24小时内,大约有口服剂量的50%从尿中排泄,约50%从粪便排泄。血浆半衰期在5小时左右。特殊临床情况下的动力学:目前尚不明确什么程度的肾功能障碍会影响羟苯磺酸钙的药代动力学特性。

对甲苯磺酸 篇3

怎样判断发生了糖尿病视网膜病变

患者的自觉症状多以闪光感和视力减退为主诉。也有无自觉症状,而到眼科常规检查发现的。早期眼底可无改变,进展缓慢。随着病变进展,通过散瞳检查可观察到小动脉缺血和血管的渗透性改变,多数可见视网膜呈紫红色小球状微血管瘤,视网膜点、片状出血斑,视网膜静脉扩张呈串珠状,视网膜增厚或硬性渗出,棉絮斑,甚至累及黄斑,导致黄斑部视网膜水肿、渗出和缺血。严重者视网膜新生血管形成,玻璃体积血,增殖性玻璃体视网膜病变和牵拉性视网膜脱离。因而,糖尿病视网膜病变目前也是全球眼科领域主要致盲性疾病之一。

糖尿病如何引起视网膜病变

糖尿病的糖代谢机制紊乱是产生糖尿病视网膜病变的根本原因,但其发病机理至今不甚明了,传统的观点认为,血液中的高浓度葡萄糖在醛糖还原酶的作用下转化为山梨醇,山梨醇在血管内皮细胞内堆积,视网膜毛细血管周细胞和血管外皮细胞受损,破坏血液一视网膜屏障,导致毛细血管的高通透性,视网膜水肿和渗漏。血红蛋白被糖化后,携氧能力下降,血浆成分蛋白降低,球蛋白和纤维蛋白原成份增高,血液呈高黏滞性,血小板被活化因子激活,导致血小板的粘着和凝聚,引起视网膜毛细血管闭塞,视网膜组织缺血缺氧。近几年尚有细胞因子的作用,自由基理论和细胞凋亡等学说。

羟基苯磺酸钙,有效治疗糖尿病视网膜病变

早在20世纪70年代初,Sevin等首先报告了2,5一二羟基苯磺酸钙用于治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效,我国著名眼底病专家、北京协和医院眼科张承芬教授也早在1993年,采用随机双盲对照研究,观察了100例糖尿病视网膜病变患者用羟基苯磺酸钙和安慰剂的治疗效果,3个月后,服药组患者比对照组患者的视力。视野均显著改善,视网膜渗漏减轻。可以说,2,5一二羟基苯磺酸钙经过国内外学者30多年的临床观察,其疗效已被公认,也是目前国际上治疗糖尿病视网膜病变的较为成熟的药物。其作用机理有三:①羟基苯磺酸钙对视网膜血管的作用,改善视网膜微循环;②羟基苯磺酸钙对血液流变学的影响,降低“三高”现象;③羟基苯磺酸钙对血液一视网膜屏障的作用,改进视网膜营养障碍。

控制血糖、血压,定期眼底检查

糖尿病视网膜病变毕竟是糖尿病导致的,血糖的高低直接影响患者的病情预后和转归。因而,治疗糖尿病视网膜病变的前提是控制好血糖。合并有高血压的患者,还要合理控制高血压。此外,糖尿病视网膜病变患者要定期到眼科复查,以便根据病情具体情况,制订相应的治疗方案。

有资料显示,我国的糖尿病患病率正不断上升,主要大城市的患病率已超过10%,而约1/4的糖尿病患者糖尿病视网膜病变。因此,防治糖尿病视网膜病变,降低糖尿病视网膜病变对视功能的损害,提高糖尿病患者的生活质量,任重而道远。

对甲苯磺酸 篇4

双环戊二烯为石油化工乙烯项目的副产物C5原料分馏得到,目前我国裂解C5多用作裂解燃料,双环戊二烯未能得到充分利用,这样不仅造成了资源的浪费,同时也制约了其他应用行业的发展。为此,应在保证裂解燃料平衡和替代的条件下,应抽出部分的双环戊二烯,大力发展以双环戊二烯为基础原料的精细化工产业;并且从裂解C5原料提取双环戊二烯的生产工艺简单、投资少、建设周期短。并且以廉价、丰富的石油副产物双环戊二烯作为原料,生产成本大幅度降低,因此开发双环戊二烯的应用成为近年各国争先研究开发的工艺技术。本实验充分开发利用双环戊二烯作为原料。通过水合而得羟基二氢双环戊二烯[1]。

羟基二氢双环戊二烯可用作聚酯树脂、脲醛树脂、三聚氰胺树脂及醇酸树脂的原料;用作增粘剂、增塑剂、涂料、除锈剂和印刷油墨等的原料;橡胶原料,用作乙丙橡胶的第三体;开环聚和后,也是良好的橡胶;农药原料;用作良好的高能燃料;用作光稳定剂;医药原料等,对于开发以双环戊二烯为基础原料的精细化工产业意义非凡[2,3,4]。

2 羟基二氢双环戊二烯的合成工艺

在电磁搅拌器中放入在装有温度计、冷凝管和滴液漏斗的1000mL三口烧瓶中,依次加入一定量的对甲苯磺酸溶液和一定量的双环戊二烯;缓慢加热至回流,每隔一段时间取样用气相色谱对反应产物进行定量分析,反应完毕,静置,取出油层,每次用200 mL氯仿萃取水相,共萃取3次,合并萃取液与由分液漏斗放出的有机相,再依次用10%NaHCO3水溶液和蒸馏水洗涤有机相,直至溶液呈中性,最后用无水硫酸镁干燥,减压蒸馏,收集96℃(-0.09MPa)的馏分得到微黄透明液体即为羟基二氢双环戊二烯[5,6]。反应方程式如下:

3 结果与讨论、

3.1 单因素实验

3.1.1 原料摩尔比的确定

实验操作直接影响试验的反应产率和经济的效益,保持反应时间为9小时,对甲苯磺酸浓度为1%,反应温度为100℃,可以看出反应产率随比例增大而增大,到一定程度随比例的增大而减少,这是由于随着比例的增大,催化剂能够提够足够多的活性,产率增大,但是过多的对甲苯磺酸溶液使副反应增多,并且会增大成本,影响经济效益,还会对后续处理作增加负担。综合实际条件最佳比例为10:1。

3.1.2反应时间的确定

由图3-2可以看出反应时间决定双环戊二烯的转化率,时间太短,反应不完全,产率必然不高。但是反应时间太长会导致一些不必要的副反应,生成部分焦油,所以综合实际试验操作条件,最佳反应时间是9h。

3.1.3 反应温度的确定

由图3-3可以看出在80~100℃范围内,随着反应温度的升高,反应的产率呈线形增加。当温度低于80℃时,反应不能提供总够的能量使反应,继续反应有产物生成,但是需要很长时间。由于实验蒸馏水过量,100℃即产生回流,由于回流蒸发吸收热量,所以温度会停留在100℃,综合实际反应条件,最佳反应温度是100℃。

3.1.4 催化剂对甲苯黄酸浓度的确定

催化剂对甲苯磺酸浓度对实验结果的影响,有图可以看出来最佳浓度是1%,当反应浓度过低时催化剂没有足够的活性,需要很长时间才能发生反应并且转化率很低,浓度过高时转化产物中会有大量焦油产生,选择性比较低。综合实际实验操作条件,对甲苯磺酸浓度最佳就是1%。

3.2 因素和水平表

根据试验的准确度要求正交试验的规则要求,正交实验选择四因素三水平正交表格。从上述实验数据可以看出,蒸馏水与双环戊二烯的摩尔比从8升到9时,产率呈上升趋势,摩尔比达到10时,产率达到最大值,继续增大摩尔比,产率反而下降,所以正交试验范围选定为9~11。反应时间范围定为8.5h~9.5h。反应温度因为一直呈线性上升,考虑到实际因素,正交实验范围选为90℃~100℃。而催化剂浓度的范围定位0.75%~1.25%。根据实验设计的正交试验方案因素见表3-1。

3.3 正交试验

根据表3-1所列的反应因素及其水平取值,进行正交试验,目标值为产率,试验结果见表3-2。

根据表3-3极差分析结果可知,影响因素的前后顺序为:A>D>C>B。优化水平正交序列为A2B2C3D2,即蒸馏水/双环戊二烯(摩尔比)为10:1,反应时间是10小时,反应温度是100℃,对甲苯磺酸浓度为1%,此时反应产率为83%。

3.4 产品分析结果

羟基二氢双环戊二烯外观为微黄透明液,经阿贝折光仪检测折光率为1.5232,红外谱图见图3-5,傅里叶变换红外光谱仪为Perkin Elmer公司SpectrumGX型光谱仪。中红外DTGS检测器;测试条件:溴化钾压片法测定,光谱分辨率4cm-1,测量范围4000~400cm-1,扫描信号累加64次,OPD速度0.2cm/s,增益为1,与标准红外谱图对照是一样的,所以产品是目的产物[7,8]。

4 结论与讨论

通过正交试验考察了对甲苯磺酸浓度、反应时间及反应温度等因素对羟基二氢双环戊二烯产率的影响,并确立了最佳的工艺条件为:蒸馏水/双环戊二烯(摩尔比)为10:1,反应时间是9小时,反应温度是100℃,对甲苯磺酸浓度为1%,此时反应产率为83%,经减压蒸馏之后物质纯度可达到97%。此产品通过对其折光率的测定及红外表征,确定为目的产品,此产品的开发对于C5馏分的综合利用有着重大意义,有着比较好的工业发展前景!

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甲苯磺酸索拉非尼片说明书 篇5

【主要成份】化学名:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐分子式:C21H16ClF3N4O3•C7H8O3S分子量:637.0

【性状】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)为红色圆形片。

【适应症/功能主治】1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益(见

【规格型号】0.2g*60s

【用法用量】口服,以一杯温开水吞服。推荐剂量:推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2×0.2g)、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

【不良反应】以下数据主要来自甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据,包括欧美和亚洲国家的数据(见

【禁忌】对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【注意事项】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)必须在有使用经验的医生指导下服用。目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相对介入治疗的优势,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益(见

【儿童用药】尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

【老年患者用药】不需根据患者的年龄(65岁以上)调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障,推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼,应告知患者药物对胎儿可能产生的危害,包括严重畸形(致畸性),发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时,才应用于妊娠妇女(见

【药物相互作用】)。多烯紫杉醇:既往研究结果显示,多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2)与索拉非尼(0.2g或0.4g每日两次给药)联合应用时(索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用三天),可导致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%。建议甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)与多烯紫杉醇联合应用时,需谨慎(见

【药物过量】尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。索拉非尼的高剂量为每次0.8g,每日两次,在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。如怀疑服用过量,则应停药并对患者进行相应的支持治疗。

【药理毒理】药理作用索拉非尼是多种激酶抑制剂,在体外可抑制肿瘤细胞增殖。索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖,包括小鼠肾细胞癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型,并抑制肿瘤血管生成。毒理研究通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变(退化和再生)。幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响,包括索拉非尼剂量达600mg/m²体表面积时(相当于临床推荐剂量500mg/m²体表面积时的1.2倍)股骨骺板不规则增厚,此生长板附近骨髓细胞减少(200mg/m²/天)和牙质成分的改变(600mg/m²/天)。在成年犬未发现类似情况。致突变性:以哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)进行了体外染色体畸变试验,索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验(Ames试验)结果为阳性,药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性(受试药物中此中间体含量为0.34%)。致癌性:未进行索拉非尼的致癌性试验。生殖毒性:未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变,因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、副睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m²体表面积(相当于临床推荐剂量500mg/m²体表面积时的0.3倍)时,这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m²/日时,在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬,当剂量达到600mg/m²/日时,出现生精管退化;当剂量达到1200mg/m²/日时,出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性,包括母体和胎儿的体重减轻,流产机率增加,外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m²/天、36mg/m²/天时观察到对胎儿的不良后果。

【药代动力学】与口服溶液相比,服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38%-49%。索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比,重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。给药7天后,索拉非尼血药浓度达到稳态,平均血药浓度峰谷比小于2。吸收分布索拉非尼口服后约3小时达到高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时,索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。当口服剂量超过0.4g每日两次时,平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。在体外,索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。代谢和清除索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢,除此之外,还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。血药浓度达到稳态时,索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物,其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明,该物质的效能与索拉非尼相似,它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。口服100mg索拉非尼(溶液剂)后,96%的药物在14天内被消除,其中77%通过粪便排泄,19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄,尿液中未发现原形药物。酶抑制性体外试验人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物(这些酶的底物)的血药浓度。索拉非尼通过UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时,可能会增加UGT1A1和UGT1A9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8,Ki值分别是6和1-2µM。当和索拉非尼同时用药时,CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CYP2C9底物人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9,其Ki值为7-8µM。通过患者(索拉非尼组和安慰剂组)合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用,索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。CYP3A4抑制剂酮康唑是CYP3A4的强抑制剂,健康男性志愿者使用

【贮藏】低于25℃密封保存

【包装】60片/盒,铝铝包装。

【有效期】30月

执行标准】进口药品注册标准JX0240

【批准文号】H0137

【生产企业】BayerScheringPharmaAG(德国)

【临床试验】项)。建议医生根据患者具体情况综合考虑,选择适宜治疗手段。【临床试验】项下)。因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的,在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较,也不能反映实际观察到的发生率。欧美关键的支持甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)上市的临床研究的安全性数据:常见的不良反应有腹泻,皮疹,脱发和手足皮肤反应(国际医学用语词典(MedDRA)对应为手足感觉不良综合征)。【临床试验】项)。建议医生根据患者具体情况综合考虑,选择适宜治疗手段。妊娠:育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者,药物对胎儿可能产生的危害,包括严重畸形(致畸性),发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期应避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时,才能应用于妊娠妇女。在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性(包括流产危险增加、发育障碍),并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果,从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。皮肤毒性:手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCICTCAE1到2级,且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状,暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。高血压:服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度,多在开始服药后的早期阶段就出现,用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压,如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者考虑永久停用索拉非尼。出血:服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗,建议考虑永久停用索拉非尼。华法林:部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。伤口愈合并发症:服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼,手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限,因此决定患者再次服用前应先从临床考虑,确保伤口愈合。心肌缺血和/或心肌梗死:在试验11213中,治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。在试验100554中,治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%,在安慰剂组的发生率为1.7%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。胃肠道穿孔:胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中,胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)治疗(见【临床试验】肾细胞癌:在以下4个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究:试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),次要研究终点是肿瘤反应率(RR)。患者被随机分为两组,试验组索拉非尼0.4g,每日两次(N=451),对照组给予安慰剂(N=452)。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0,另一半的患者为MSKCC**低预后组(*ECOG:东部肿瘤协作组;**MSKCC:纽约斯隆•凯特琳纪念癌症中心)。影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散终分析显示:索拉非尼相对于安慰剂在总生存期(OS)方面的优势具有统计学意义(HR=0.69,P=0.00058,见表18和图4)。在预设的分层因素(ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否,以及地区)中,风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间(TTP)值高于安慰剂组(HR:0.58,p=0.000007,见表18和图5)。亚组分析结果中,乙型肝炎病毒阳性(实验室检查结果)患者的总生存期见表19和图6;丙型肝炎病毒阳性(实验室检查结果)患者的总生存期见表20;既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。表18:试验100554的有效性结果疗效参数索拉非尼(N=299)安慰剂(N=303)P值HR(95%CI)总生存期(OS)[中位数,天(95%CI)]324(286,405)241(206,276)0.00058*0.69(0.55,0.87)肿瘤进展时间(TTP)**[中位数,天(95%CI)]168(126,210)86(82,120)0.0000070.58(0.45,0.74)CI:置信区间,HR:风险比*在一项比较中,如果p值<0.0077,则可认为此项比较具有统计学意义(O’BrienFling停止边界)**根据RECIST标准判断的影像学进展图4:试验100554中总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)图5:试验100554中肿瘤进展时间(TTP)的Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)表19:试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*索拉非尼组(N=40)安慰剂组(N=31)中位总生存期(天)359186风险比(HR)(95%C.I.)0.67(0.35,1.31)*由于样本量有限,对亚组分析结果的解释应谨慎。图6:试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者生存曲线表20:试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期*索拉非尼组(N=93)安慰剂组(N=84)中位总生存期(天)426241风险比(HR)(95%C.I.)0.50(0.33,0.78)*由于样本量有限,对亚组分析结果的解释应谨慎。表21:试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期索拉非尼组(N=86)安慰剂组(N=90)中位总生存期(天)362302风险比(HR)(95%C.I.)0.75(0.49,1.14)*由于样本量有限,且存在基线不均衡因素,对亚组分析结果的解释应谨慎。

对甲苯磺酸 篇6

牛磺酸(taurine,Tau)化学名为2-氨基乙磺酸,分子式为:H2N-CH2-CH2-SO2H,发现至今已有160多年的历史,1872年首次从牛胆汁中分离[1]。Tau以游离形式广泛存在于人体各种组织细胞和体液中,总量12~18 g,在心肌中含量丰富,占总游离氨基酸的50%左右,因而对心脏的作用较为广泛, 外源性补充牛磺酸,可对抗心脏的多种病理状态。Tau的生物活性是近10年来国际学术界研究的热点之一。Tau作为一个广谱的细胞保护剂具有以下功能[2]: 1)维持细胞内外渗透压平衡;2)直接的膜稳定作用;3)钙离子调节作用; 4)抗脂质过氧化损伤,清除氧自由基;5)调节平衡内皮舒张因子、内皮素等血管活性物质合成释放的紊乱状态。因此,细胞保护效应是Tau在抗心肌缺血、抗心律失常、再灌注损伤、心肌保护等方面的作用基础[3]。

1 保护缺血缺氧心肌

金寒等[4]在兔心肌缺血再灌注模型上,观察Tau对其血液流变学改变的影响。随机分为两组。对照组:心肌缺血45 min,再灌注180 min,未给予处理;Tau组:再灌注前 5 min从耳缘静脉注入Tau 140 mg/ kg,余同对照组。阻断冠脉前和再灌注180 min时二次取血,测定血液流变学指标。结果显示:1)对照组再灌注后与阻断冠脉前相比,高、低切变率下的全血黏度、血浆黏度、红细胞流动系数明显恶化(P<0.05);2)与对照组相比,Tau组再灌注180 min时,指标也均明显改善(P<0.05)。结果证明,Tau可显著改善再灌注后的血液流变性 ,保护缺血再灌注损伤心肌。体外研究表明,Tau能减少缺氧引起的心肌细胞坏死和乳酸脱氢酶(LDH)活性降低[5]。Tau对心肌缺血损伤的保护作用可能主要是通过抑制细胞内钙超载和抗脂质过氧化作用实现的,后者主要是通过减少线粒体丙二醛(MDA)生成、提高内源性氧自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力, 发挥抗氧化作用, 维持线粒体膜结构和功能的完整,Tau对心肌线粒体的保护作用可能是其抗心肌缺血损伤的重要机制之一[6,7]。 

崔冰等[8]建立家兔急性缺血再灌注心肌损伤模型,实验分对照组和Tau治疗组两组,再灌注前30 min从耳缘静脉注入Tau 140 mg/kg,5 min内完成,分别于缺血前、再灌注前和再灌注2 h取血测内皮素(ET),结果发现,Tau治疗组再灌注2 h,ET含量与同期对照组比较有显著性差异(P<0.05),其心肌保护作用可能与其降低再灌注时心肌内皮素有关。另一研究发现,Tau对缺血再灌注损伤也具有保护作用,其机理是非特异性地清除自由基[9]。张晓敏等[10]将培养乳鼠心肌细胞分正常对照、Tau对照、缺氧+Tau和缺氧组,分别在正常对照组、缺氧组Hanks中加Tau, 终浓度为40 mmol/L。用流式细胞术和DNA电泳判断细胞凋亡和坏死, 测定培养液中血清肌酸磷酸激酶(CPK)和LDH,结果缺氧+Tau组CPK、LDH 和坏死细胞均比缺氧组明显降低(P<0.05),但早期凋亡细胞无显著差别(P>0.05);两组各指标均比对照组明显升高(P<0.01)。结果证明,Tau可减轻缺氧引起的心肌细胞坏死, 但对凋亡无抑制作用。

2 调节心肌细胞钙稳态

Tau 对心肌细胞许多依赖于Ca2+的生理病理现象具有明显的调节作用,低Ca2+时促进Ca2+的内流,高Ca2+时减少Ca2+的内流,拮抗Ca2+超载,具细胞保护作用。目前关于Tau对Ca2+的调节机制较多倾向于双向调节作用,认为Tau对Ca2+的转运调节与下列作用有关[2]: 1)当胞浆内钙大量增加时,能明显提高肌浆网和线粒体钙储存量;2)刺激细胞膜上钙激活ATP酶转运效率,间接提高膜对钙的摄取;3)调节钙通道开与关的过程;4)抑制钙在细胞膜上的被动扩散作用。

康毅等[11]建立体外缺氧/复氧模型,通过静息、高钾去

极化以及缺氧/复氧10 min 后在细胞悬液中分别加入Tau,其终浓度分别为 10、20、30 mmol/ L,分别温孵15 min。采用Fura-2荧光技术测定 Tau对成年大鼠分离心肌细胞游离[Ca2+]i , 发现Tau对缺氧/再给氧诱发的[Ca2+]i 增高有浓度依赖性抑制作用。其保护心肌细胞的重要机制是抑制钙超载。程何祥等[12]采用SD大鼠乳鼠进行心肌细胞培养,建立模拟心肌缺血-再灌注模型。结果表明,心肌细胞低氧-复氧导致钙超载,而Tau有明显减轻心肌细胞低氧-复氧时Ca2+超载的作用。

赵兴胜等[13]采用异丙肾上腺素(ISP)引起的心肌损伤模型,在Langendorff 装置进行心肌45Ca摄取与释放试验灌流,收集标本进行45Ca放射性测定。研究发现,Tau可以对抗ISP引起的钙超载, 可能是通过抑制钙摄取和促进钙释放两方面实现的。Tau可通过抑制糖尿病大鼠心肌组织肾素-血管紧张素系统的功能,增加正常和糖尿病大鼠心肌细胞内Ca2+浓度和Ca2+瞬变幅度,明显降低糖尿病大鼠心肌细胞Ca2+瞬变幅度,从而起到减轻糖尿病心肌损害的作用[14]。

3 减少心肌细胞凋亡

李爱英等[13]建立缺血/再灌注心肌细胞凋亡模型。实验分3组。纯缺血再灌注损伤(I/R)组:冠状动脉穿线拉紧造成急性心肌缺血,45 min后松开结扎线,再灌注180 min;Tau 预处理(Tau + I/R)组:在心肌缺血前5 min,由耳缘静脉注射Tau (剂量为200 mg/kg),重复I/R组的实验程序;假手术组:冠状动脉下穿线但不结扎。结果发现,Tau可减少家兔缺血再灌注心肌细胞的凋亡,其机制与降低Fas和Bax,提高Bcl-2有关。万福生等[15]采用结扎大鼠冠状动脉制备心肌缺血模型,分为假手术组、缺血组、TauⅠ组(在结扎冠状动脉前60 min 腹腔注射Tau 100 mg/kg)、TauⅡ组(结扎前60 min腹腔注射Tau 200 mg/kg)和Tau Ⅲ 组(结扎前60 min 腹腔注射Tau 300 mg/kg)。TUNEL法(转移酶介导脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记法)检测心肌凋亡细胞, 免疫组织化学法检测Fas/FasL蛋白水平, 反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法分析Fas基因mRNA表达变化。结果表明,Tau能明显降低心肌细胞凋亡指数,对Fas/FasL基因表达水平增高有较好的拮抗作用,抑制心肌组织MDA的生成,提高Ca2+-ATP酶活性。结果证明,Tau对心肌缺血的心肌细胞凋亡与Fas/FasL基因表达水平增高有较好的拮抗作用。

Takatani T 等[16]采用封闭培养瓶中的新生大鼠心肌细胞所致的缺血模型来观察Tau与线粒体介导的凋亡之间的相互作用。培养液中含有20 mM的Tau可降低缺血24~72 h的凋亡程度, 未用药组缺血24 h即有线粒体的去极化并伴有细胞色素C的释放,这种凋亡的级联反应中有门冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)和门冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的激活。结果显示Tau不影响线粒体的膜电位,也不影响细胞色素C的释放,但它能抑制凋亡诱导的caspase-9和caspase-3的分裂。结果证明, Tau抑制凋亡体的形成而阻止心肌缺血诱导的凋亡。Takahashi等[17]在密封培养心肌细胞状况下,建立了再现心肌细胞损伤及凋亡的低氧、低营养缺血模型,进而使用该模型观察Tau对心肌缺血损伤的保护作用,发现Tau能显著抑制心肌细胞凋亡, 而抑制凋亡的机制则与抑制凋亡体有关[18]。杨薇等[19]利用培养的乳鼠心肌细胞,随机分成不同血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度(10-9、10-5 M)诱导的细胞凋亡组和不同浓度Tau (10、20、40 mmol/ L)作用组,观察培养24 h 后的各组心肌细胞存活率,光镜和电镜观察凋亡细胞形态结构变化,以TUNEL 法检测凋亡,流式细胞仪检测细胞凋亡率,结果10-9的AngⅡ可诱导心肌细胞发生凋亡,心肌细胞呈现特征性的凋亡形态结构变化。结果表明,Tau可以明显的降低AngⅡ诱导的心肌细胞凋亡率(P<0.05),一定浓度的AngⅡ可以引起体外培养的乳鼠心肌细胞发生调亡,且Tau可对这种凋亡产生保护作用。

4 抗心力衰竭

Teraoka K[20]等采用阿霉素致8 wk龄雄性大鼠心肌病模型,腹腔注射阿霉素1 mg/kg,3 wk内注射15次。实验分为2组:Tau组(T组)给予3.0%Tau;模型组(N组)给予不含Tau的生理盐水。观察12 wk后采用超声心电图测大鼠第4、8、12 wk心功能变化。结果表明,Tau能显著降低心力衰竭死亡率,并显著改善心脏功能。Azuma M 等[21]研究Tau对AngⅡ引起细胞形态和生化培养变化的作用。Tau(20 mM)预处理心肌细胞24 h后能够削弱由AngⅡ(100 nM)诱导的心肌细胞肥大,表明Tau可能在AngⅡ活动的某些方面起到有效的抑制作用。另一项研究还发现,Tau可以对抗AngⅡ引起的心肌肥大、心室容积过大及心肌重构[22]。

孙永波等[23]观察41例均具有心肌肥大体征的冠心病和心肌梗死患者,在对照组常规剂量应用洋地黄强心苷、髓袢利尿剂和转换酶抑制剂卡托普利的基础上, 加用盐酸L-精氨酸150 mg/kg和Tau 200 mg/kg, 溶于250 mL生理盐水, 静脉滴注, 每日1次, 疗程为6d, 部分患者同时服用阿司匹林、亚硝酸酯类、β-受体阻滞剂, 严格控制其他用药。治疗1 个疗程后心功能指标明显改善, 各血管活性肽水平好转, 症状和体征较前明显改善,治疗组总有效率91.68% , 对照组为71.05%。研究表明,在一般CHF治疗的基础上应用L-精氨酸和Tau可以显著改善心功能且能有效治疗心力衰竭。

5 结语

Tau作为一种内源性损伤物质和细胞保护剂,对心肌有广泛的保护作用,能有效保护心肌细胞,且简单易得,无毒,可多途径给药,特异性低。大量的动物实验及临床研究证明,Tau对心血管系统具有明显的生理、药理效应,且已引起广泛重视,可望作为治疗心血管系统疾病的辅助药物。其在抗心力衰竭方面国内研究甚少,而且确切的作用机制尚不明确,在量效关系上,心肌收缩力减弱时,小剂量Tau静脉注射可改善心脏功能,大剂量Tau静脉注射则加重对心肌收缩力的抑制,但心衰时心肌中Tau的升高与心衰之间的因果关系尚不清楚。其构效关系和有效作用的持续时间还尚未阐明,值得深入研究,为临床上有效地利用Tau提供理论依据。

参考文献

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4 金寒,鄢文海,李灵红,等. 牛磺酸对兔心肌缺血再灌注后血液流变学的影响[J]. 河南医科大学学报,2000,35(1):49-51.

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8 崔冰,韩建伟,姚孟英. 牛磺酸对心肌缺血再灌注损伤保护[J].医药论坛杂志,2005,26(2):15-16. 

9 Hanna J , Chahine R, Aftimos G, et al. Protective effect of taurine against free radicals damage in the rat myocardium[J]. Exp Toxico l Patho l, 2004,56(3):189-194.

10 张晓敏,李昌荣,陈铭珍,等. 心肌细胞缺氧损伤形式及牛磺酸的保护作用[J]. 中国误诊学杂志,2003,3(8):1143-1145.

11 康毅,林静. 牛磺酸对大鼠心肌细胞内钙浓度的影响[J].中国应用生理学杂志, 2001,17(2):169-185.

12 程何祥,张荣庆,王海昌,等. 牛磺酸对低氧-复氧乳鼠心肌细胞内游离钙浓度的影响[J]. 第四军医大学学报,2003,24 (3):226-228.

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16 Takatani T, Takahashi K,Uozumi Y. Taurine inhibits apoptosis by prebenting for mation of the Apaf- l/caspase~-9 apop to some[J]. Am J Physio Cell Physiol. 2004,287(4):C949-953.

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19 杨薇,罗达亚,万福生,等. 血管紧张素Ⅱ诱导乳鼠心肌细胞凋亡及牛磺酸的作用. 江西医学院学报,2003,43(3):7-10.

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21 Azuma M, Takahashi K. Taurine attenuates hypertrophy induced by angiotensin Ⅱ in cultured neonatal rat cardiac myocytes[J] . Eur J Pharmacol , 2000,403(3):181 - 188.

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对甲苯磺酸 篇7

甲苯磺酸索拉非尼是多种激酶抑制剂, 由拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应, 一方面, 它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路, 直接抑制肿瘤生长;另一方面, 又可通过抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板源性生长因子受体 (PDGFR) 而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接抑制肿瘤细胞的生长。临床研究显示, 索拉非尼对人肿瘤的动物移植模型有广泛的抗肿瘤活性, 包括结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌, 其抗肿瘤作用与抑制RAF/MEK/ERK 通路有关[1]。近期, 我院收治10例癌症患者, 应用索拉非尼治疗疗效显著, 但也出现不同程度的不良反应, 为保证治疗顺利进行, 我科对患者进行了严密的观察护理, 现将护理体会报道如下。

1临床资料

10例癌症患者中男6例, 女4例;年龄19~76岁, 中位年龄62岁, 肝转移癌6例, 肾癌3例, 晚期肺癌1例。患者使用索拉非尼前做过放疗或化疗, 服用索拉非尼剂量为400mg, 每天2次。治疗30d后评定疗效, 以WHO的疗效判定为标准, 经临床检查及影像学检查结果, 获得完全缓解 (CR) 0例, 部分缓解 (PR) 2例, 疾病好转3例, 无变化 (NC) 1例, 其他4例为疾病进展。

2护理措施

2.1 用药护理

患者讲解严格按照医嘱服药的重要性, 指导督促患者按时按量服用索菲拉尼。索菲拉尼每片剂量为200mg, 每次2片, 分别于早餐后和晚餐后2h服用, 服药前后1h勿服用其他药物, 尽量禁食, 以促进药物的充分吸收, 并且在使用索拉非尼的过程中勿使用胃酸抑制药物, 以免影响索拉非尼的吸收。经常巡视病房, 了解患者是否遵医嘱服药, 若漏服切忌超量补服, 应及时通知主管医师对症处理。

2.2 不良反应的观察与护理

2.2.1 皮肤毒性:

多数患者服用索拉非尼后1~2周出现皮肤毒性, 6周以后症状逐渐消失, 主要症状为手足综合征或皮疹。皮疹主要是脸部或颈部出现斑疹和红色小皮疹伴小水泡, 皮疹和手足综合征通常多为NCICTC (国际肿瘤通用毒性标准) 1~2级。本组患者中都有不同程度手足综合征及皮疹出现, 指导患者穿软底鞋或网球鞋, 穿棉袜或者用软鞋垫以防止足部受压, 禁止长时间站立;睡前用硫酸镁溶液于温水中浸泡皮肤患处。出现皮疹者应保持皮肤清洁, 避免挤压皮疹, 切勿抓挠, 以避免损伤皮肤, 防止细菌侵入而感染;温水淋浴, 避免直接日晒, 外出时要戴帽或使用雨伞。

2.2.2 高血压:

服用索拉非尼的患者血压会增高, 多发生在服药的最初6周内, 治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降, 一般不需处理, 但对血压升高明显 (≥160/100mm Hg, 1mm Hg=0.133kPa) 和 (或) 出现相应症状的患者需要进行降压治疗。口服索拉非尼患者每天测血压1次。本组患者中有1例患者口服索拉非尼2周后血压偏高, 未进行停药处理, 治疗结束后血压恢复正常。因此应严密观察血压变化, 及时发现病情变化, 及时治疗, 使血压控制在正常水平。指导患者起床动作要缓慢, 勿突然改变体位, 如有头晕症状应及时报告。

2.2.3 出血:

服用索拉非尼后可能增加出血机会。一旦出现血小板计数明显下降, 提示有出血的危险, 应密切观察患者皮肤有无出血点、紫斑、淤血等;鼻腔黏膜和牙龈有无出血;有无呕血和便血, 一旦出血需治疗, 建议考虑永久停用索拉非尼[2]。本组患者有2例出现血小板下降, 均为Ⅰ度骨髓抑制, 无出血症状。

2.2.4 胃肠道反应:

胃肠道反应可发生在服用索拉非尼的任何阶段, 表现为腹泻、恶心、呕吐、口腔黏膜炎等。治疗期间应指导患者进食清淡易消化食物, 避免辛辣和乳品, 少量多餐, 多饮水。本组患者中有1例服用索拉非尼第10天出现排便次数增多, 每天4次, 为黄色稀烂便, 予以进食清淡易消化食物, 少量多餐, 排便后用软纸擦拭, 温水清洗肛门, 保持局部清洁干燥, 外涂紫草油保护皮肤。2d后自行缓解, 肛周皮肤轻度潮红, 无破损。

2.2.5 脱发:

多数患者都有不同程度脱发现象。脱发后, 头皮很敏感, 忌用刺激性的香皂或洗发水, 勿烫发染发, 勿用温度太高的电吹风。建议患者剪短头发, 同时做好解释工作, 告之患者, 脱发只是暂时现象, 治疗结束后, 头发会重新长出, 不必担心。可建议患者暂时使用假发套或戴帽来维持外表形象。

2.2.6 疲倦虚弱:

多由贫血等引起, 指导患者高营养、高热量、高蛋白、高维生素饮食, 嘱患者多卧床休息, 少活动, 坐、卧、站立起时, 动作尽量要慢, 减轻头晕, 预防跌倒, 必要时专人陪护。房间定期通风、消毒、防止交叉感染。本组患者均有疲倦虚弱, 治疗结束后均有明显缓解。

2.2.7 心理护理:

多数晚期癌症患者由于受疾病本身的折磨和放化疗的经历和感受, 都有恐惧和焦虑心理, 多对治疗持有怀疑态度。此时, 护理人员应建立良好的护患关系, 耐心做好患者的思想工作, 减轻其不良心理反应, 指导患者学会对人倾诉, 并使用自我镇静方法来减少忧郁、焦虑及恐惧感。如深呼吸、听音乐、自我安慰、练气功、太极拳等, 使共性与个性心理护理相结合, 同时向患者介绍药品的药名、药理作用、药物的不良反应及预防措施等, 取得患者理解并配合治疗。本组患者均对治疗有信心, 能积极配合治疗。

3体会

肿瘤发生发展过程中有很多基因和激酶参与。靶向治疗已经成为当前最热门的研究领域之一[3]。索菲拉尼有独特的多靶点抗肿瘤作用, 与传统的细胞毒性化疗药物相比, 对肿瘤细胞的靶向性强, 不良反应少, 口服给药方便, 为肿瘤的治疗提供了更多的选择途径[4]。但患者在服用此药物时, 会出现不同程度的不良反应, 主要表现为皮肤毒性、胃肠道不适、高血压等。护理人员在临床工作中应熟悉药物的剂量及毒性反应, 严密观察患者的不良反应, 采取合理有效的护理措施, 保证治疗计划的顺利完成, 进而提高药物的疗效和患者生存质量[5]。

参考文献

[1] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al.BAY43-9006 exhibits broad spec-trum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathwayand receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res, 2004, 64 (19) :7 099-7 109.

[2]张蓓, 周志伟.实用中西医结合肿瘤学[M].广州:广东人民出版社, 2004:118-125.

[3]李萌, 刘艳, 张燕.索拉非尼治疗晚期肾癌不良反应的观察及护理[J].护理研究, 2008, 22 (1) :69-71.

[4]杨宁容, 秦叔逵, 王琳.索拉非尼治疗颈部肿瘤2例[J].临床肿瘤学杂志, 2008, 13 (6) :573.

羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病疗效观察 篇8

关键词:羟苯磺酸钙,糖尿病肾病,疗效

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy, DN) 属糖尿病微血管的常见慢性并发症之一, 在世界范围内已成为糖尿病和终末期肾病的主要死因[1], 既往羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病视网膜病变的研究较多, 近年来, 其对DN的治疗作用引起临床医生的关注, 也对其作用机制进行了多方面探讨。DN发病率高, 其发病机制尚未阐明。作者观察了羟苯磺酸钙治疗DN患者的疗效, 现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院2012年12月~2013年5月收治的2型糖尿病DN患者60例 (均符合WHO DN诊断标准) , 其中男24例, 女36例;年龄31~69岁, 平均 (51.3±2.5) 岁, 糖尿病病程2~26年, 平均 (8.6±2.1) 年。患者均知情同意。

1.2 治疗方法

按随机数字表法分为对照组和治疗组, 对照组为常规治疗, 治疗组在对照组基础上加用羟苯磺酸钙0.5 g, 3次/d口服, 疗程3个月, 每组30例。排除其他肾脏、肝脏疾病、继发性糖尿病感染糖尿病酮症等。在常规糖尿病饮食控制基础上应用药物将空腹血糖控制在<7.0 mmol/L餐后2 h血糖<10 mmol/L。治疗前后分别送检血糖、血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量等。观察两组患者治疗前后各指标变化。

1.3 统计学方法

应用SPSS 11.0软件分析, 计量资料以±s表示, 组间比较用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前后血糖比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 肾功能指标比较治疗后两组SCr、BUN、24 h尿蛋白水平均显著下降 (P<0.05) , 治疗组较对照组下降更为显著, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

注:与同组治疗前比较, aP<0.05;两组治疗后比较, bP<0.05

3 讨论

DN发病机制十分复杂, 是在糖代谢异常基础上的血流动力学改变、脂代谢紊乱、血管活性物质、细胞因子、炎细胞浸润及遗传因素等多因素综合作用的结果[2], DN一旦形成, 其病变的发展是很难逆转的, 因而DN的治疗比较困难, 目前尚无很好的治疗方法。但是, 经过积极的干预治疗后, 其自然病程会明显延长, 病情减轻, 预后改善。在DN早期即有尿蛋白改变, 尿蛋白增加是DN的临床特征之一, 也是DN的主要诊断依据。

羟苯磺酸钙已有40多年的历史, 通过调节微血管壁的生理功能, 降低血浆黏稠度, 减少血小板聚集等机制, 对微血管循环障碍引起的多种疾病均有疗效作用。近年来研究表明, 羟苯磺酸钙还有抗氧化、改善血管内皮功能、减少内皮凋亡、减慢血管细胞增殖等作用。实验表明羟苯磺酸钙对糖尿病大鼠早期DN有保护作用, 有研究显示, 羟苯磺酸钙可通过抑制Ⅳ型胶原的表达, 减少细胞外基质, 从而减轻肾损伤, 保护肾功能[3]。本研究表明羟苯磺酸钙可降低血肌酐、尿素氮、尿蛋白, 在一定程度上延缓肾脏病变进展, 羟苯磺酸钙治疗DN疗效显著, 值得临床推广。

参考文献

[1]Keane WF, Zhang Z, Lyle PA, et al.Risk scores for predicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy:the RENAAL study.Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1 (4) :761-767.

[2]闵锐, 李玉秀.糖尿病肾病发病机制研究新进展.药品评价, 2010, 7 (1) :9-12.

对甲苯磺酸 篇9

而在微波辐射下的化学反应不仅能在相同的温度也能在更低的温度下, 产生比常规方法高几倍或是几十倍的效率, 同时还能实现一些常规方法难以实现的反应, 并且产率也有明显的提高, 这就揭示了微波化学所具有的潜在价值, 从而它受到了世界各国学者的关注。这种用微波技术进行酯的合成不仅具有节能、环保等优点, 而微波辐射下的酯化反应与传统的酯化反应相比在缩短反应时间和提高产率方面具有较大的优势, 还能完成常规条件下不能进行的酯化反应.因此这对于工业上一些反应条件较为苛刻的酯化反应具有应用前景[2,10], 故采用微波辐射对甲基苯磺酸催化合成乙酸仲丁酯。

1 实验部分

1.1 实验仪器和药品

1.1.1 实验仪器及试剂

NJL07-3型微波实验炉;WGH-30A型双光束红外分光光度计;KDM型可调电热套;分水器;回流冷凝管;其他常规有机合成玻璃仪器。乙酸;仲丁醇;环己烷;对甲基苯磺酸等以上试剂均为分析纯。

1.2 乙酸仲丁酯的合成

在100 mL圆底烧瓶中, 加入定量的乙酸、仲丁醇、环己烷、适量的对甲苯磺酸及几粒沸石, 混匀之后, 放入微波炉中。用空气冷凝管穿过微波炉顶的小孔与圆底烧瓶相连, 空气冷凝管上端与分水器相连, 分水器上方与球形冷凝管相连。调节微波炉到实验所需的功率辐射, 进行回流分水。待其反应一定时间之后, 分水基本完毕, 取出反应的烧瓶, 静置冷却到室温。然后, 再将反应液移到分液漏斗中, 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去剩余的乙酸, 再用饱和食盐水洗涤除去多余的碳酸氢钠和生成的乙酸盐, 分出酯层。用无水硫酸镁干燥除去酯层中的水分, 再转入蒸馏烧瓶中, 蒸馏除去残留的水、带水剂、仲丁醇等, 收集109℃~111℃的馏分[1], 得到无色带有香味的液体, 并用红外光谱进行表征。

1.2.1 酯化率的计算

按酯化率=×100%.计算产率。V0为反应前未加对甲苯磺酸时1mL的反应液所消耗的标准氢氧化钠的体积;V01为反应前加对甲苯磺酸时1mL的反应液所消耗的标准氢氧化钠的体积;Vt为反应后的1mL反应液所消耗的标准氢氧化钠的体积。V0-Vt可以消除对甲苯磺酸的对滴定的影响

2 结果与讨论

2.1 醇酸物质的量比对酯化率的影响

固定微波功率为700W, 反应时间为30 min, 取带水剂4mL, 催化剂0.4 g, 固定乙酸为0.1 moL, 体积为5.73 mL, 改变醇酸物质的量比进行实验, 结果见表1。

由表3可见, 在一定范围内增大醇酸物质的量比, 可以提高酯化率, 但当醇酸物质的量比超过1.4∶1时, 则酸的转化率反而会降低。其原因则是酯化反应系可逆反应, 若增加仲丁醇的用量, 则有利反应向正反应方向移动, 但是当超过了一定的醇酸物质的量比后, 再增加环己醇的用量, 则会相对降低酸的浓度和催化剂的浓度, 从而则会降低酸的转化率, 表1数据显示醇酸物质的量比为1.4∶1时, 即仲丁醇为1.4 moL, 乙酸为0.1 moL时, 酯化率最高, 则可达到91.25%, 故其最佳醇酸物质的量比为1.4∶1。

2.2 带水剂的用量对酯化率的影响

固定的微波功率为700 W, 反应时间为30 min, 按醇酸物质的量比为1.4∶1, 取乙酸5.73 mL, 仲丁醇9.16 mL, 催化剂0.4 g, 改变带水剂用量进行实验, 探究带水剂用量对酯化率的影响实验结果如表2。

由表2可知:由于带水剂能及时带走反应体系生成的水, 同时与反应物形成共沸物, 有利平衡向酯化反应方向移动。带水剂用量的增加, 则酯化率的变化先增大后减小。这是当带水剂的量不足时, 不能有效的带走反应体系生成的水, 因此随着带水剂量的增加, 酯化率增加。当带水剂超过2 mL时, 再增加带水剂的用量, 虽然可以大大降低反应温度, 但是由于反应温度的降低, 酯化反应速率降低, 导致分水量的减少, 并带出部分产物使酯化率降低。实验结果表明, 带水剂适宜用量为2mL。

2.3 微波功率对酯化率的影响

取乙酸5.73 mL, 仲丁醇12.79 mL, 催化剂0.4 g, 带水剂环己烷2 mL, 反应时间30 min, 固定乙酸用量为0.1 moL, 醇酸物质的量比为1.4∶1, 改变微波输出功率进行实验, 结果见表3。

由表3可知:随着微波功率的增加, 则明显提高了乙酸仲丁酯的酯化率;当输出功率为600 W时, 酯化率最高可达到92.91%, 功率再增大时, 酯化率反而降低。其原因可能是因为不同频率的微波对同一反应物的影响不一样, 分子对不同频率的微波吸收不同, 不同分子达到反应能量状态的电磁场频率不相同。因而不同的化学反应, 都应对应一个最佳的微波功率, 实验得出此反应的最佳功率为600 W。

2.4 催化剂的用量对酯化率的影响

固定微波功率为600 W, 反应时间为30 min, 按醇酸物质的量比为1.4∶1, 取乙酸5.73 mL, 仲丁醇9.14 mL, 环己烷2 mL, 改变催化剂的用量进行实验, 实验结果见表4。

由表4可知:增加催化剂用量, 产率也随之增加。说明对甲基苯磺酸对乙酸仲丁酯的合成具有良好的催化作用。但用量超过0.6 g时, 产率反而下降。其原因可能是催化剂用量过多而导致副反应增加的缘故[1]。故催化剂最佳用量为0.6 g。

2.5 反应时间对酯化率的影响

固定乙酸用量0.1 mol, 按醇酸物质的量比为1.4∶1, 取乙酸5.73 mL, 仲丁醇9.1 4 mL, 催化剂0.6g, 环己烷2 mL, 微波输出功率为600 W, 改变反应时间进行实验, 结果见表5。

表5表明:在固定其它条件不变的情况下, 增加反应时间酯化率是先增大, 然后慢慢减少。根据研究, 一般微波辐射反应至2~3 min左右开始分水, 至40 min左右后, 分出的水颗粒小、速度慢。40 min时, 酯化率已经达到了97.19%。但随着反应时间的增加, 酯化率还是呈现增长趋势, 50 min时达到最大值97.19%, 说明反应已经接近平衡状态。当反应时间超过40 min后, 酯化率上升不大并开始下降, 这可能是醇发生分子间脱水等副反应所致, 因此, 微波催化40 min为最佳反应时间。

2.6 与其他方法的比较

将本方法和近年来报道的一些合成乙酸仲丁酯的方法作对比见表6。

从表6中结果分析可知, 采用微波加热法与其它方法相比, 具有相对反应时间较短, 酯化率高的特点, 在乙酸仲丁酯的合成上有比较明显的优越性。说明了在微波辐射下对甲苯磺酸是一种较好的酯化反应催化剂。

2.7 产品的表征

由图1可知, 该化合物有C-H吸收峰 (2974 cm-1、2936.4 cm-1、2880.9 cm-1) , C=O吸收峰 (1 7 3 7 c m-1) 和C-O-C吸收峰 (1242 cm-1、1029 cm-1) [1], 其谱图与乙酸仲丁酯的标准红外谱图具有一致的特征吸收峰, 由此可判定所得产物为乙酸仲丁酯。

3 结论

(1) 实验以对甲苯磺酸为催化剂, 采用微波技术合成乙酸仲丁酯的最佳反应条件为:微波功率600 W, 辐射时间30 min, 以0.1 mol乙酸为基准, 醇酸物质的量比为1.4∶1, 带水剂环己烷用量2 mL, 催化剂用量0.6 g。则在最佳反应条件下, 酯化率可达到97.19%。

(2) 研究表明本实验反应时间较短, 酯化率高, 且催化剂价廉易得, 后处理工艺简单, 从而节约了成本, 在工业上具有较好地应用前景。

参考文献

[1]訾俊峰.对甲基苯磺酸催化合成乙酸仲丁酯[J].北京:许昌学院学报, 2010, 9:8 9-9 1.

[2]陈小原, 龚汉清.微波辐射氯化铁催化合成乙酸乙酯[J].吉首大学学报, 2009, 3:7 0-7 3.

[3]刘春生, 郭春燕, 黄占凯, 等.二苯胺甲烷磺酸盐催化合成乙酸仲丁酯[J].辽宁石油化工大学学报, 2004, 12:25-27.

[4]刘春生, 于杨, 刘迪, 等.壳聚糖硫酸盐催化合成乙酸仲丁酯[J].化学试剂, 2007, 29 (4) , 243-244.

[5]田志新, 李瑛, 李菊仁, 等.铌酸催化合成乙酸仲丁酯[J].精细化工, 2000, 6:334-335;348.

[6]周玉俊, 朱峰, 胡小铭, 等.铁铵矾为催化剂对合成乙酸仲丁酯的影响研究[J].贵州化工, 2006, 12:9-12.

[7]龙德清, 李业梅.三氯化铁催化合成乙酸仲丁酯[J].郧阳师范高等专科学校学报, 1999, 12:17-19.

[8]刘康强, 占昌朝.固体超强酸S2O8/TiO2催化合成乙酸仲丁酯[J].广东化工, 2011, 1:38-217.

[9]刘春生, 罗根祥, 汪昌安.碘催化合成乙酸仲丁酯[J].辽宁石油化工大学学报, 2005, 9 (7) :435-436.

[10]陈小原, 杨勇, 章爱华.微波辐射下硫酸铁催化合成乙酸环己酯[J].吉首大学学报, 2008, 7:76-79.

对甲苯磺酸 篇10

关键词:羟苯磺酸钙,糖尿病肾病

尿病肾病 (DN) 是一种糖尿病引起微血管发生病理变化并发的严重慢性并发症, 是引发终末期肾脏疾病发生的主要病因[1]。有研究[2]提出, 对糖尿病肾病患者给予积极治疗, 有利于改善糖尿病患者的预后情况。因此, 本研究应用羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者, 观察其临床疗效, 以期为临床治疗糖尿病肾病患者提高参考性依据, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年6月~2013年8月在我院进行治疗的糖尿病肾病早期患者68例, 分为治疗组和对照组。其中对照组患者32例, 男14例, 女18例, 年龄48.39±12.91岁, 糖尿病史17.69±9.84年;观察组患者36例, 男18例, 女18例, 年龄48.08±13.08岁, 糖尿病史18.37±10.21年, 两组患者在年龄、性别、糖尿病病史等一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均积极采取饮食控制、适量运动及胰岛素或口服降糖药等常规降糖治疗方法, 观察组患者在常规降糖治疗的基础上加用2, 5 ̄二羟基苯磺酸钙500mg治疗, 3次/d, 12w为一个疗程。

1.3 观察指标

分别于治疗前及疗程结束后观察两组患者平均动脉压 (MAP) 、FPC、Hb A1c、24h ̄Upro以及ALT、AST、BUN、Scr等肝肾功能指标的变化, 并进行治疗前后及组间比较。

1.4 统计学处理

所有数据经核对证实后均经SPSS 17.0统计学软件进行数据处理, 计量资料采用平均数±标准差 (x±s) 的形式表示, 两组间计量资料比较应用t检验, 计数资料采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MAP、FPC、Hb A1c、UAER等指标的变化

观察组患者疗程结束后的24h ̄Upro较治疗前显著降低, 明显低于对照组, 差异均有统计学意义 (P均<0.05) ;两组患者治疗前及疗程结束后的MAP、FPC、Hb A1c等指标变化及组间比较均无显著性, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

注:与治疗前比较, *:P<0.05, 与对照组比较, #:P<0.05

2.2 两组患者治疗前后肝肾功能的变化

两组患者治疗前后LT、AST、BUN、Scr等肝肾功能指标比较差异不显著, 无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。

2.3 不良反应

羟苯磺酸钙用药期间, 出现1例患者轻度皮肤过敏现象, 其他患者均未有出现与药物相关的严重不良反应。

3 讨论

近年来, 我国糖尿病患者持续增多, 是我国常见的慢性疾病之一, 糖尿病肾病是糖尿病患者常见的一种微血管发生病理变化的并发症, 其发生率与糖尿病病程呈正相关[3]。而糖尿病肾病患者由于持续性蛋白尿, 病情进展至终末期, 发展成为尿毒症, 终末期尿毒症是导致糖尿病患者死亡的重要原因[4]。糖尿病肾病的发生机制是由于肾小球微血管发生病理变化, 而引发微血管发生病理变化的因素较多, 如血浆蛋白堆积在毛细血管壁导致透明样变、毛细血管渗透性增加、血小板聚集等均可引发微血管发生病理变化[5]。

羟苯磺酸钙早期在糖尿病视网膜病变及慢性静脉功能不全等血管性疾病治疗中取得较好疗效, 而由于糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变均是由于微血管发生病理变化而引发的, 病理基础相似, 因此, 临床上逐渐开始应用羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病早期患者, 并取得较好疗效。有研究[6]提出其作用机制可能是通过: (1) 减少山梨醇的合成, 进而降低毛细血管通透性, 减少白蛋白的渗出; (2) 抑制血小板聚集因子的合成和释放, 进而避免血小板聚集; (3) 激活腺苷环化酶, 使血小板内c AMP释放增多, 可有效保护微血管。本研究结果显示, 与常规治疗方法比较, 羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病12w后, 24h ̄Upro较治疗前明显降低, 提示羟苯环酸钙治疗糖尿病肾病疗效较显著。两组患者治疗前后的MAP、FPC、Hb A1c和LT、AST、BUN、Scr等肝肾功能指标无显著性变化;羟苯磺酸钙应用期间, 仅有1例患者出现轻度皮肤过敏现象, 表明羟苯磺酸钙安全性好。

综上所述, 应用羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者, 可有效降低糖尿病肾病早期患者24h尿蛋白定量, 减少患者蛋白尿的排泄, 可有效提高糖尿病肾病患者的治愈率, 且安全性好, 可积极应用于临床糖尿病肾病的治疗。

参考文献

[1]裴剑浩.中国糖尿病诊疗指南解读-糖尿病肾病[J].中国医师杂志, 2014, 16 (2) :161-163.

[2]张薇, 焦凯.早期糖尿病肾病的预防及治疗进展[J]实用医院临床杂志, 2014, 11 (3) :186-188.

[3]李栩, 冯波.糖尿病肾病:亚洲糖尿病患者状况和防治策略[J].中华临床医师杂志 (电子版) , 2013, 7 (8) :19-21.

[4]赵晓辉.糖尿病肾病尿毒症患者的系统治疗分析[J].中国当代医药, 2012, 19 (7) :169, 172.

[5]李浪波, 秦爱平, 赵新兰, 等.羟苯磺酸钙治疗早期老年2型糖尿病的肾病的疗效观察[J].中国临床药理学杂志, 2013, 29 (12) :900-902.

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