吡啶及其衍生物

关键词： 合成 吡啶 化学 农药

吡啶及其衍生物（精选六篇）

吡啶及其衍生物 篇1

从化学的角度分析一种复杂的化学生产过程都是需要采用其他的化学产品作为原料进行一定的化学反应生成的,农药作为实际生产中的一种重要物质就是通过吡啶类化合物合成的化学物质。在农业中常用的除草剂和杀虫剂多数都是利用吡啶合成的,随着农业生产的需求不断提高,因此对于农药的开发工作也在不断推进,但吡啶始终是农药合成的一种重要原料,其应用前景广阔。

一、吡啶在农药行业应用的前景

在农药生产领域,基本所有的农药都采用吡啶类作为原料,据不完全统计,世界范围内有约七十种农药都使用吡啶类化合物制作,而在我国登记的种类就达到了四十五种,面对这么多种类的吡啶类农药,可以很明确吡啶及其衍生物在农药生产领域的地位和作用,随着国内外的农药研究工作持续开展,相信会有更多的吡啶农药产品出现。

中国是目前国际上最大的农药合成设备制造和出口国家,现有的农药生产企业有两千六百多家,但是能够进行农药生产原料生产的企业却仅仅有四百余家,这样的数字足以表明在农药合成原料生产领域具有十分广阔的市场发展空间,应该在这一领域投入更多的研发和创新精力。

二、吡啶及其衍生物在不同农药产品合成中的作用

1. 毒死蜱产品的合成中吡啶及其衍生物的作用

现有的杀虫剂共有三种主要的品种,其中毒死蜱是位于全球杀虫剂市场中的前三位,这种毒死蜱也是我国发布对五种高毒性杀虫剂的禁令后成为市场主要销售的杀虫剂。这种毒死蜱主要替代了原有的高毒性杀虫剂,需求量急剧增加,2011年当年的产量就达到4.19万吨,这种毒死蜱使用三氯吡啶酚钠和乙基氯化物合成,其中作为主要原料的三氯吡啶酚钠的生产方式有一定的差异性,主要是两种不同的合成工艺,一种工艺是将吡啶氯化,首先合成四氯吡啶,再通过化学反应生成三氯吡啶酚钠。还有一种工艺被称作环合法,这种工艺路线是选用三氯乙酰氯和丙烯腈进行环化反应直接生成三氯吡啶酚钠。国内外对这两种合成工艺有所区分,目前国内主要采用环合法进行三氯吡啶酚钠的合成,而国外则多数选用第一种工艺。这种区别主要是由于两种合成方法在排污上存在很大差异,环合法属于对环境污染严重的方法,不符合未来的环保理念和整个社会的需求。而第一种工艺则具有废水排放量降低的能力,是一种更加环保的生产工艺,因此在国外被普遍采用,由于我国最初的生产模式并没有注重对环境和资源的影响,简单粗暴的发展模式使得环境承受了巨大的压力,随着我国环保理念的加强和可持续发展战略的提升,这种污染度较高的生产工艺逐渐从我国的杀虫剂生产市场被淘汰出局,生产企业开始不断研究和关注环保技术的应用,因此在这一领域的生产也将逐步形成环保为主的技术创新时代。

2. 农药扩展领域市场应用的拓展

实际上在农药生产过程中还会出现很多中间产物,这些中间产物在一定程度上也是具有一定应用价值的,因此属于农药扩展领域。前文描述的毒死蜱杀虫剂在合成的过程中有一种中间产物叫做四氯吡啶,在进行合成反应时还同时会出现另一种吡啶衍生物2,3-二氯吡啶,这种中间产物具有一定得额使用价值,可以用来生产另一种杀虫剂,即氯虫苯甲酰胺。氯虫苯甲酰胺是一种新型杀虫剂,由杜邦公司的研发人员精心研制成功,在市场销售的大多数是20%悬浮剂,俗称“康宽”。随着近年来这种新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺需求量激增,占据了广阔的应用市场,其未来发展预期也广泛受到业内关注,将逐步发展成为农药市场的一种重要产品。

鉴于吡啶及其衍生物不仅在农药生产中的重要作用还有其具有更加广泛的研发前景,我国已经将这方面的研究工作列入了科学发展规划之中,并加强了吡啶及其衍生物定向氯化和氟化技术等研究项目的投入,期望通过一系列的研发工作推进我国农药工业的发展和完善,培养出该领域的研发科研人才,形成一批具有市场潜力的企业和产品。在发展农药企业的同时,保护好人类赖以生存的环境,实现我国的可持续发展战略目标。

3. 今后的市场中百草枯的发展方向存在疑团

百草枯一度被广泛的使用与生产,但是由于百草枯的毒性较大,经常出现安全事故,很多误服的事件也经常被媒体报道,这些都导致我国百草枯的发展前景堪忧的局面,国家相关部门已经与2014年7月1日起禁止了百草枯水剂的生产,相应的登记和生产许可都被叫停,母药生产企业的水剂出口境外使用登记仍予以保留,仅允许专供出口生产的活动,这些都表现出国家对于百草枯使用中危险的判断和控制,截止到2016年7月1日将全面停止水剂百草枯在我国的销售和使用活动,这些无疑给百草枯行业的发展形成了巨大的压力。因此百草枯生产企业如果想要继续生存和发展就必须开展产品的创新工作,开发出能够满足市场需求替代百草枯的新产品才能够推动这个行业的生存和发展。

迫于现状的压力我国的相关生产企业和研究机构都在开展创新研究的工作,期望通过这些研究能够尽快完成百草枯的企业生产内容转换,找到更加符合市场需求和安全理念的新产品,替代原有的百草枯生产保证现有企业的生存和发展,这项工作也是我国农药产业调整给企业带来的机遇和挑战,为将来市场的重新布局形成一个良好的机会。

三、吡啶及其衍生物在不同农药产品合成中的建议

表1近年来我国吡啶的市场消费领域(如下)

1. 应该予以吡啶及其衍生物更多关注

在农药产品的合成过程是复杂的化学反应过程,反应不会一步到位,很多中间反应出现很多吡啶衍生物,这些衍生物应该被关注和利用,它们往往会成为新产品的重要原料,可以说是大自然给予人类创新的提醒,通过对这些衍生物的研究,可以充分利用现有资源进行更多新产品的开发工作,推进农药产品种类的丰富和性能的改善。

2. 国内企业应该加强关键工艺技术的了解

我国在进行农药生产时,往往都没有掌握合成过程的关键工艺技术,尤其是在制备中间反应产物时,对于影响中间产物品质和产量以及成本的关键技术都没有清晰的了解和认识,因此在这个中间产物的生产环节中存在一定的知识疏漏,需要加强学习和研究,才能转化为巨大的生产推动力。

3. 扩展对相关产业的涉足

吡啶及其衍生物具有特殊的化学性质,那么除了应用于农药合成领域,是否在其他领域也可以得到有效的利用,这就要求原料制备企业扩展思路,寻找各种机会,并加大研发和创新的投入力度,扩展市场,将吡啶及其衍生物逐渐推广到其他领域,促进自身产业的长足发展。

四、结束语

通过本文的分析可以看出,目前甲基吡啶及其衍生物主要应用于农药合成领域,成为了农药生产的支柱性产业,然而我国的农药生产面临着更多的环保和产品问题,需要相关企业加大对研发和创新的支持力度,形成农药生产领域的一种创新模式。

参考文献

[1]张一宾.一甲基吡啶在农药上的应用.今日农药,2013,5.

[2]江镇海.三氟甲基吡啶衍生物农药发展概况.山东农药信息,2012,8.

[3]郭逍.试论有机合成在农药中的应用.山东工业技术,2015,21.

吡啶及其衍生物 篇2

新型吡啶衍生物及其Tb(Ⅲ)配合物的合成与光谱性质研究

有机配体与稀土离子配位形成的配合物,在生物、医学、功能材料、光、电、磁等方面已有广泛的应用[1-6].1993年Kido J等[7]实现了稀土-β-二酮螯合物的.电致发光, 为有机电致发光器件(OLED) 开辟了一个新的研究方向.

作 者：罗一鸣 肖林香 陈哲 黄为 唐新村 LUO Yi-ming XIAO Lin-xiang CHEN Zhe HUANG Wei TANG Xin-Cun 作者单位：中南大学化学化工学院,湖南,长沙,410083刊 名：化学研究与应用 ISTIC PKU英文刊名：CHEMICAL RESEARCH AND APPLICATION年，卷(期)：20(3)分类号：O614.33关键词：吡啶-2,6-二甲酸衍生物 铽配合物 稀土 发光

吡啶及其衍生物 篇3

有机合成中使用的大量溶剂是造成环境污染的原因之一。溶剂的使用增加了生产成本, 而且溶剂的处理也给整个反应过程增加了麻烦。Sheldon认为:最好的溶剂是没有溶剂[4]。本文将烟酰乙酸乙酯、醛与醋酸铵分别在乙醇回流和无溶剂条件下进行Hantzsch缩合 (图1) , 得到一系列2, 6-二吡啶基-1, 4-二氢吡啶化合物, 结果表明无溶剂法能明显促进该反应的进行。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

所有试剂均为分析纯。

BIO-RADFTS-40红外光谱仪 (KBr压片) ;Bruker AVANCE 400 MHz核磁共振仪;HERAEUS (CHNO, Rapid) 型元素分析仪。

1.2 合成

烟酰乙酸乙酯 (a) 的合成方法参照文献[5,6,7]。

1.2.1 2, 6-二吡啶基-1, 4-二氢吡啶衍生物 (b) 的合成

(1) 乙醇回流法。在50 mL圆底烧瓶中将醛 (1.00 mmol) 、烟酰乙酸乙酯 (a, 0.48 g, 2.50 mmol) 和醋酸铵 (0.09 g, 1.20 mmol) 与2 mL无水乙醇混合, 搅拌下加热回流, TLC跟踪。反应结束后, 冷却, 待固体析出后, 过滤, 滤饼用95%乙醇洗涤2～3次得粗品。粗品用95%乙醇重结晶或者硅胶柱层析分离。经熔点、IR、MS、NMR和元素分析鉴定。

(2) 无溶剂合成法。在50 mL圆底烧瓶中将醛 (1.00 mmol) 、烟酰乙酸乙酯 (a, 0.48 g, 2.50 mmol) 和醋酸铵 (0.09 g, 1.20 mmol) 混合, 搅拌加热至80℃, TLC跟踪检测, 反应结束后, 后处理同上。

2 结果与讨论

2.1 溶剂对反应的影响

为探讨有无溶剂对该反应的影响, 分别在乙醇中和无溶剂条件下合成2, 6-二吡啶基-1, 4-二氢吡啶化合物, 结果见表1。

表1的数据表明, 无溶剂条件能有效地促进醛、烟酰乙酸乙酯和醋酸铵的缩合。在无溶剂条件下, 于80 ℃加热, 所得产物均比在乙醇回流中所得产物的收率高8%～20%, 且反应时间缩短至1.5～2.5 h。

A:无溶剂合成法;B:乙醇中回流反应

2.2 底物结构对反应的影响

芳环上取代基的吸电子效应与空间效应对此反应有影响。从表1可以看出, 以含有吸电子基团 (如-NO2, -Cl) 的芳醛进行反应, 所得产物的收率比含有供电子基团 (-OH, -OCH3) 的收率高。取代基在间位的芳香醛反应所得产物收率大于取代基在邻、对位的芳香醛, 如b1、b2和b3的收率分别为88%、75%和70%。

2.3 产物的表征数据

b1黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.91 (6H, t, 2CH3) , 3.91 (4H, q, 2CH2) , 5.41 (1H, s, pyr-H) , 6.53 (1H, s, NH) , 7.26～7.35 (4H, m, Ph-H) , 7.51～8.57 (8H, m, pyr-H) ;IR (KBr) νmax: 3496, 2977, 1685, 1637, 709 cm-1; Anal. Calcd. For C27H24N4O6: C 64.77, H 4.84, N 11.20; found: C 64.46, H 5.27, N 11.27。

b2黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.89 (6H, t, 2CH3) , 3.90 (4H, q, 2CH2) , 5.40 (1H, s, pyr-H) , 6.50 (1H, s, NH) , 7.26～7.35 (4H, m, Ph-H) , 7.68～8.57 (8H, m, pyr-H) ; IR (KBr) νmax: 3486, 2976, 1698, 1637, 708 cm-1; Anal. Calcd. For C27H24N4O6: C 64.77, H 4.84, N 11.20; found: C 65.27, H 5.25, N 11.09。

b3黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.88 (6H, t, 2CH2CH3) , 3.86 (4H, q, 2CH2CH3) , 6.02 (1H, s, pyr-H) , 7.17 (1H, s, NH) , 7.23～7.40 (4H, m, Ph-H) , 7.59～8.43 (8H, m, pyr-H) ; IR (KBr) νmax: 3493, 2977, 2025, 1635, 1562, 710 cm-1; Anal. Calcd. For C27H24N4O6: C 64.77, H 4.84, N 11.20; found: C 65.26, H 5.29, N 11.30。

b4黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.91 (6H, t, 2CH3) , 3.86 (4H, q, 2CH2) , 5.63 (1H, s, pyr-H) , 7.23～7.29 (3H, m, Ph-H) , 7.44～8.37 (8H, m, pyr-H) ; IR (KBr) νmax: 3486, 2976, 2028, 1687, 1617, 808 cm-1; Anal. Calcd. For C27H23N3O4Cl2: C 62.97, H 5.95, N 8.01; found: C 63.15, H 4.93, N 8.18。

b5黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.82 (6H, t, 2CH3) , 3.33 (3H, s, OCH3) , 3.81 (4H, q, 2CH2CH3) , 5.01 (1H, s, pyr-H) , 6.74～6.97 (3H, m, Ph-H) , 7.41～8.60 (8H, m, pyr-H) 8.81 (1H, s, NH) , 9.63 (1H, s, OH) ; IR (KBr) νmax: 3799, 3496, 2976, 2025, 1743, 1637, 1616 cm-1; Anal. Calcd. For C28H27N3O6: C 67.06, H 5.43, N 8.38; found: C 67.15, H 5.73, N 8.39。

b6黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.75 (6H, t, 2CH3) , 3.75 (4H, q, 2CH2) , 5.01 (1H, s, pyr-H) , 6.75 (2H, s, OCH2) , 7.27～7.78 (3H, m, Ph-H) , 7.91～8.82 (8H, m, pyr-H) ; IR (KBr) νmax: 3491, 2976, 1637, 1616, 1127cm-1; Anal. Calcd. For C29H27NO5: C 74.19, H 5.47, N 8.45; found: C 74.46, H 5.51, N 8.59。

3 结 论

醛、烟酰乙酸乙酯与醋酸铵在无溶剂条件下, 于80 ℃搅拌反应1.5～2.5 h, 通过 Hantzsch缩合, 得到一系列2, 6-二吡啶基-1, 4-二氢吡啶化合物, 收率为60%～88%;若此反应以乙醇为溶剂, 回流温度下需反应4～7 h, 收率为40%～81%。表明此反应用无溶剂合成法比传统回流法反应时间短、收率高。

参考文献

[1]李晓宏.二氢吡啶类Ca2+拮抗剂的研究进展[J].徐州医学院学报, 2002, 22 (4) :373-376.

[2]史达清, 牟杰, 庄启亚, 等.水溶液中4-芳基-1, 4-二氢吡啶衍生物的一步合成法[J].有机化学, 2004, 24 (9) :1042-1044.

[3]Morales A., Ochoa E., Suarez M.Novel hexahydrofuro[3, 4-b]-2 (1H) -pyridones from 4-aryl substituted 5-alkoxycarbonyl-6-methyl-3, 6-dihydropyridones[J].Journal of Heterocyclic Chemistry, 1996, 33 (1) :103-107.

[4]Sheldon R.A.Selective catalytic synthesis of fine chemicals:opportuni-ties and trends[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical, 1996, 107:75-83.

[5]李伟, 张慧勇, 常选妞, 等.3-吡啶乙酸盐酸盐的合成工艺改进[J].化学试剂, 2006, 28 (6) :369-370.

[6]王华, 李云, 尤启冬, 等.3-吡啶乙酸盐酸盐的合成[J].中国新药杂志, 2004, 13 (3) :245-247.

吡啶及其衍生物 篇4

1 实验部分

1.1 原料与试剂

甲酸、无水乙醇、四氢呋喃、盐酸、乙腈、氢氧化钠、邻苯二甲酸氢钾均为分析纯,国药集团化学试剂有限公司;2,5-二溴吡啶(99.9%),丹阳恒安化工有限公司;氯代异丙烷为化学纯,上海阿拉丁试剂有限公司;Ni(dppp)Cl2购自Alfa Aesar公司。

1.2 仪器与表征

傅里叶红外光谱仪(Spectrum100型),PerkinElmer公司;热重分析仪(209 F3型),Netzsch公司;紫外可见光谱仪(U2800型),Shimadu公司;荧光光谱仪(F4500型),Hitachi公司;电化学工作站(CHI660B型, 参比电极为Ag/AgCl电极(饱和KCl溶液),工作电极和辅助电极为铂片电极,电解质为0.1 mol/L四丁基六氟磷酸铵的乙腈溶液),上海辰华仪器有限公司。

1.3 PPY的合成

镁带打磨、剪成细丝,加碘活化,与氯代异丙烷在无水THF溶液中制备异丙基氯化镁格式试剂,采用文献[11]的方法滴定其浓度。取1 g 2,5-二溴吡啶单体、20 mL无水四氢呋喃加入干燥的三口烧瓶,抽真空,氮气保护,再加入与单体等摩尔量的异丙基氯化镁的THF溶液,回流搅拌1 h。再加入10 mg Ni(dppp)Cl2,回流搅拌1 h。将反应物溶液倒入200 mL乙醇中沉降、离心,所得固体真空干燥后用甲醇回流抽提,然后用稀盐酸溶液清洗,最后再用甲酸回流抽提,旋蒸除去甲酸,得到黄色固体。具体合成反应见式(1)～(3)。

2 结果与讨论

2.1 PPY的结构

图1为PPY的FT-IR谱图,如图所示,在3 015 cm-1处的特征吸收峰为吡啶上的C-H伸缩振动,1 580 cm-1、1 458 cm-1和1 401 cm-1处的吸收峰归因于吡啶环的骨架振动和形变振动。1 072 cm-1和1 009 cm-1处的吸收峰为吡啶环上C-H基团的面内形变振动,830 cm-1处的吸收峰为吡啶环的C-H面外形变振动。

2.2 PPY的热稳定性

图2为PPY的热失重曲线,可以看出100 ℃处大约3%的失重是由于聚合物中水份的脱除而产生的,其最大热失重速率温度为300 ℃,当温度达到600 ℃时仅有25%的失重,显示出较好的热稳定性,为进一步制备光电子器件提供了较宽的加工温度范围。

2.3 光物理性能

图3为PPY在甲酸溶液中的UV-Vis吸收光谱,可以看出PPY在360 nm处有最大吸收峰,和催化缩合法制备的PPY在甲酸中的UV吸收光谱相比较[7],其最大吸收峰红移了20 nm,这说明GRIM法制备的PPY共轭长度较长,分子共平面性较好。图4是PPY的甲酸溶液在320 nm激发波长下的光致发光光谱,其最大发射峰为450 nm,由此得到Stokes位移为130 nm。Monkman[12]将其较大的Stokes位移归功于激发态时吡啶环上氮引起的面外扭曲变形,由此也显示出PPY较好的蓝光发光特性。

2.4 PPY的电化学性能

导电聚合物的电化学性能研究可以获取材料能隙和能带参数等数据,对研究该类材料的光电性能及器件制作时材料的选择等方面具有重要的指导意义。图5为PPY在乙腈溶液中的循环伏安曲线,如图所示,PPY膜在铂电极上呈现了良好的循环伏安特性,出现了明显的氧化还原峰。曲线在1.29 V处出现起始峰,在1.53 V处出现氧化过程的氧化峰,对应于PPY的n型脱掺杂反应,-1.40 V处的还原峰对应于PPY的n型掺杂反应。PPY的能带参数可根据经验式(4)～(6)[13]推算,所得数据见表1。

Ip=|EHOMO|=E${}_{onset}^{ox}$+4.68 eV (4)

Ea=|ELUMO|=E${}_{onset}^{red}$+4.68 eV (5)

Eg=ELUMO-EHOMO=E${}_{onset}^{ox}$-E${}_{onset}^{red}$ (6)

式中:Ip——聚合物电离能

Ea——电子亲和能

EHOMO——分子的最高占用轨道的能量

ELUMO——分子的最低空轨道的能量

Eg——电化学带隙能

由表1数据可知,PPY的Ea为3.35 eV,具有较高的电子亲和势,将其用作电子传输层时,对空穴具有优良的阻挡作用,可有效地提高器件的效率,是一种优良的电致发光材料。PPY的Ip值较大,也说明PPY难以被氧化(p-掺杂),PPY分子结构中因含有推电性的胺基氮,其电化学性质显示出电化学的还原特性,可用作n型半导体。计算得到Eg为2.62 eV,比催化缩合法[4]制备的PPY低(Eg=2.8 eV),由此也进一步说明了GRIM制备的PPY结构规整,使得有效共轭长度增加,从而更有利于π电子的运动和跃迁。

3 结 论

吡啶及其衍生物 篇5

咪唑类化合物能以多种形式与各种过渡金属( 包括镧系和錒系) 及主族金属元素配位［1 － 3］。对咪唑和它的衍生物的研究的报道有很多,大多是生物活性方面的研究,它们是合成嘌呤核苷和长链脂肪酸的基础。而且苯并咪唑的过渡金属配合物可以用在重要的生物无机体系中,2 - 取代的苯并咪唑衍生物的螯合物在生物体系中尤为重要。以苯并咪唑以及衍生物为配体的配合物也有一些的相应的报道。因此选择了具有代表性的d10的元素,合成一系列的配合物并对它们的发光性质进行了研究。

1制备方法

2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑( HPBM) 是咪唑的衍生物,根据咪唑类化合物在生物以及光学上的反应活性与性质,它作为配体的研究就显得格外重要。本文描述了它的晶体结构,还研究了它的光谱性质。研究结果表明: 2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑( HPBM) 与金属配位时,N原子是反应的活性部位,具有较强的电子传输性质。

1. 1配体的合成

配体的合成: 根据文献的合成方法［4］,称取2 - 吡啶甲酸( 2. 5 g,10 mmol) ,邻苯二胺( 3. 7 g,34 mmol) ,加入30 m L多聚磷酸,190 ℃ 加热回流8 h后,得到灰色溶液,冷却至100 ℃ 倾入冰水中,剧烈搅拌。静止过滤,得灰色固体。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤滤,除去残留的多聚磷酸。得到的粗产品,分别用水,氯仿洗涤。最后用丙酮重结晶。得到2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑( HPBM) 。产率约87% 。

1. 2配合物的制备

1. 2. 1配体C12H9N3的制备

配体L称取0. 1 mmol用10 m L乙醇溶中,溶解过滤,滤液静止挥发数日,长出无色棱形块状的晶体。产率: 88% ,m. p: 216 ~ 219 ℃ 。元素分析C12H9N3,实测值( % ) : C,73. 66; H, 4. 65; N, 21. 27。 理论值( % ) : C, 73. 84; H, 4. 62; N, 21. 54。红外光谱数据( KBr, cm－ 1) : 3436,1597,1568, 1466。

1. 2. 2配合物C24H16N6Zn H2O ( 1) 的制备

称取0. 1 mmo L的配体L和0. 1 mmol乙酸锌,0. 5 mmol的Na OH,溶于10 m L的蒸馏水中,转移至15 m L的聚四氟乙烯反应釜中,120 ℃ 反应3天,每小时降温3 ℃ ,得出无色块状晶体。产率: 80% ; 元素分析: C24H16N6Zn H2O实测值( % ) : C, 61. 05; H, 3. 79; N, 17. 77; O, 3. 42; Zn, 13. 9。 理论值( % ) : C,61. 03; H,3. 81; N,17. 8; O,3. 44; Zn,13. 92。 红外光谱数据( KBr,cm－ 1) : 3419,3047,1601,1569,1507, 1425,1385,1328,1279,1152,1095,1049,992。

1. 2. 3配合物C24H16Cl2N6Ni H2O ( 2) 的制备

称取0. 1 mmol的配体L和0. 1 mmol六个结晶水的氧化镍, 溶于10 m L的乙醇中,转移至15 m L的聚四氟乙烯反应釜中, 140 ℃ 中反应3天,每小时降温3 ℃ ,得出绿色块状的晶体。 产率: 78% ; 元素分析: C24H16Cl2N6Ni H2O实测值( % ) : C, 53. 68; H, 3. 33; Cl, 13. 18; N, 15. 65; Ni, 10. 93; O, 2. 89。 理论值( % ) : C, 53. 76; H, 3. 36; Cl, 13. 25; N, 15. 68; Ni,10. 96; O,2. 99。 红外光谱数据( KBr, cm－ 1) : 3501,3444,3048,1605,1441,1380,1310,1147。

1. 2. 4配合物C24H18Cd2Cl4N6( 3) 的制备

称取0. 1 mmol的配体L和0. 1 mmol,两个结晶水的氯化镉,溶解于8 m L的甲醇和2 m L的水,转移至15 m L的聚四氟乙烯反应釜中,140 ℃ 反应3天,每小时降温3 ℃ ,得出无色块状的晶体。产率: 82% ; 元素分析: C24H18Cd2Cl4N6实测值( % ) : 理论值( % ) : C,38. 4; H,2. 37; Cd,29. 62; Cl, 18. 67; N, 11. 05。 C, 38. 05; H, 2. 38; Cd, 29. 71; Cl, 18. 76; N,11. 1。红外光谱数据( KBr,cm－ 1) : 3432,3170, 3145,2921,1593,1482,1442,1380,1303,1148,1058。

2配合物的表征

本研究主要通过X - 射线单晶衍射,表征配合物的组成和晶体结构,并用元素分析、红外光谱和荧光光谱研究它们的性质。其中元素分析利用Perkin - Elmer 240型元素分析仪,对所合成的配体及配合物的C、H、N元素进行分析测定( Ar气氛, 热解温度为950 ℃ ) ; 红外光谱是在Nicolet AVATAR 360红外光谱仪上进行( KBr压片,测量范围为4000 ~ 400 cm－ 1) : 荧光光谱是在FLS920荧光光谱仪上进行测定。

2. 1红外光谱表征

合成的配体及配合物的红外光谱如图1 ~ 图4。

2. 2配合物的荧光性质表征

配合物1 ~ 4在紫外灯照射下的发光情况列于表1。

具有d10电子结构的过渡金属往往具有良好的光学性质, 同样在本研究中也得到了很好的体现。配合物1和3在室温下具有较强的荧光性质,它们的固态荧光发射光谱图如图5 ~ 图7所示。配合物1在396 nm波长光的激发下于469 nm有较强的荧光发射,而配合物3在360 nm波长光激发下于439 nm有强的荧光发射。这种发射可能是由于配体到金属的电子跃迁引起。

3结果与讨论

3. 1配体2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑

化合物的分子结构如图8所示,单胞堆积图如图9所示。 从X射线衍射晶体结构分析来看,化合物中C( 1) - N( 2) 键的键长为1. 321( 2)  比N( 3) - C( 1) = 1. 3572( 19) ,N( 3) - C( 8) = 1. 373( 2)  和N( 2) - C( 7 ) = 1. 389 ( 2 )  的短,这表明N( 2) - C( 1) 键是双键,是咪唑环上的双键。这与文献上报道的咪唑和苯环上的双键的键长是一致的,扭曲角C( 12) - C ( 7) - C( 8) - N( 3) 和N( 2) - C( 7) - C( 8) - C( 9) 分别是178. 73°和177. 94°,这表明苯并咪唑几乎在一个平面上。吡啶环和苯并咪唑环之间它们的二面角是13. 91°,从而可以看出苯并咪唑环与吡啶环不是共平面的。

配体分子间通过N( 3) - H( 3) …N( 2) = 2. 9159( 18)  和C( 3) - H( 3A) …N( 1) = 3. 489( 3)  氢键,沿a轴方向形成一维无限延伸的链状结构。

3. 2 C24H16N6Zn H2O晶体结构

配合物1的分子结构如图10所示,属于单斜晶系,空间群P21 / c,五配位的三角双锥构型,金属离子Zn( II) 与2个两齿的去质子的2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑和1个水分子配位。Zn - N( 1) ( 吡啶环上的N) 的键长是2. 237 ,比Zn - N( 2) ( 咪唑上的N) 的键长1. 987  长,金属离子Zn( II) 与咪唑上去质子的氮原子,吡啶环上的氮原子和水分子中的氧原子形成五配位的三角双锥构型。

配合物1晶体堆积中存在N - H…O氢键( 图11) ,通过氢键的作用形成一个无限二维平面层,其中各类形成氢键弱作用原子之间的距离见表2。

3. 3 C24H16Cl2N6Ni H2O晶体结构

配合物2的分子结构如图13所示属于单斜晶系,空间群C2 / c,金属离子Ni( II) 与2个咪唑环上的氮原子和2个氯原子配位。形成六配位的变形八面体构型。Ni( 1) - Cl( 1) 的键长分别是2. 4117( 13)  和2. 4426( 16),Ni - N( 吡啶环上的N) 的键长是2. 102( 4)  和2. 108( 4),比Ni - N( 咪唑上的N) 的键长2. 099( 4)  和2. 100( 4) 长。同时还包含有一个游离的水分子。

整个分子是由氯原子和N - H,分子内苯环上的C - H键形成的氢键作用连接而形成一个二维的网络结构。氢键如图14。

3. 4 C24H18N6Cd2Cl4晶体结构

配合物3如图16所示,在一个不对称单元中存在着两个Cd( Ⅱ) ,每个Cd( Ⅱ) 分别与一个配体2 - ( 2 - 吡啶) 苯并咪唑和两个氯原子配位。两个Cd( Ⅱ) 之间分别通过其中之一的氯原子形成 μ2 - Cl桥连。在配合物3中,Cd( Ⅱ) 以四方锥的构型存在,分别与配体中咪唑环的两个氮原子配位,键长分别为Cd( 1) - N( 4) = 2. 274( 14) ,Cd( 1) - N( 6) = 2. 361( 14) 和Cd( 2) - N( 1) = 2. 322( 12) ,Cd( 2) - N( 3) = 2. 354 ( 14) : 和两个氯原子配位,为Cd( 1) - Cl( 4) = 2. 460( 5),Cd( 1) - Cl( 4) = 2. 582( 5)  和Cd( 2) - Cl( 3) = 2. 471( 5) ,Cd( 2) - Cl( 6) = 2. 576 ( 5 )。在一个不对称单元中,两个与中心Cd ( Ⅱ) 配位的配体近似相互平行。

配合物3通过形成N - H…Cl和C - H…Cl氢键延伸成为三维立体结构,氢键如图17。其中各类形成氢键弱作用原子之间的距离见表4。

4结论

吡啶及其衍生物 篇6

1 CCB的分类

根据CCB的结构及组织选择性、结合位点、药理效应等可有多种不同的分类方法。WHO在1987年将CCB分为选择性和非选择性2大类。国际药理联合会在1992年又将其分为Ⅲ类:Ⅰ类选择性作用于L-型钙通道, 它又分为4个亚类:Ⅰa类为二氢吡啶类 (氨氯地平、硝苯地平等) ;Ⅰb类即地尔硫类 (地尔硫) ;Ⅰc类为苯烷胺类 (维拉帕米) ;Ⅰd类为粉防己碱。Ⅱ类选择性作用于其他电压依赖性钙通道, 又分为作用于T-型钙通道 (如米贝地尔) 、作用于N-型钙通道 (芋螺毒素) 和作用于P-型钙通道 (蜘蛛毒素) 。Ⅲ类是非选择性钙通道调节剂。目前临床广泛应用的主要为L-型CCB, 由于CCB的血管保护作用主要来自于二氢吡啶类CCB, 因此本文重点介绍此类药物。

2 药理作用

细胞内第二信使是Ca2+, 对心血管起到重要的作用。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内, 降低细胞内Ca2+的浓度, 抑制Ca2+调节的细胞功能, 对心血管系统产生多种重要作用。此降压机制为:L-型钙通道阻滞剂通过与细胞膜L-型钙通道α1亚单位特异性结合, 抑制细胞外Ca2+进入血管平滑肌细胞 (VSMC) , 降低兴奋-收缩耦联, 减弱血管收缩能力, 从而使血压下降。二氢吡啶类CCB具有较高的血管选择性, 该类药物主要作用于毛细血管前括约肌和小动脉, 它对静脉平滑肌影响很小, 能在不影响心脏前负荷的情况下, 减轻心脏后负荷, 降低心肌耗氧量。

3 CCB的血管内皮保护作用

血管内皮细胞 (vascular endothelial cell, VEC) 是一层高度分化的, 连续内衬于血管内壁的扁平细胞, 它维持血液的正常流动, 在组织液和血液之间起信息传递及屏障作用。同时还能够分泌多种血管活性物质, 这些物质在维持平滑肌张力及血管结构, 保持血管舒张及收缩平衡、调节血管生成及细胞增殖、介导炎症与免疫反应、调节血管透性、维持凝血与纤溶的平衡以及抑制炎性细胞的黏附与聚集等方面都发挥重要的作用[2,3]。VEC是多种心血管疾病或危险因子作用的“靶器官”, 血管内皮功能障碍的进展与AS、高血压、冠心病、糖尿病、吸烟等一系列疾病或不良生活方式有着密切的关联。VEC具有重要的生理功能, 内皮功能障碍可导致多种心血管疾病发生。临床研究发现, CCB类药物除了具有降压作用, 对VEC还有重要的生理功能。与CCB在VSMC上的作用不同, 由于VEC上没有电压依赖性钙通道表达, 因而CCB不是通过阻滞VEC钙离子释放和跨膜钙内流起作用的。目前认为, CCB的独立于降压之外的血管内皮保护作用主要通过以下几种途径实现:

3.1 改善内皮依赖性的舒血管效应

(1) CCB通过增加VEC一氧化氮 (nitric oxide, NO) 合成的限速酶 (NOS) 的表达 (这里主要指e NOS) , 促进NO的合成及其生物活性的增加, 进而改善血管内皮依赖性舒张功能, 使受损的VEC功能恢复。在ENCOREⅠ研究中, 把343例冠心病患者随机分组, 分别接受安慰剂、硝苯地平控释片 (30~60 mg/d) 、西立伐他汀、硝苯地平控释片和西立伐他汀联合治疗6月, 结果显示硝苯地平控释片组患者的内皮依赖性血管舒张能力显著提高。ENCOREⅡ纳入454例冠心病患者, 在他汀类药物治疗基础上随机分组, 接受硝苯地平控释片或安慰剂治疗18~24月, 结果显示硝苯地平控释片组的冠脉内皮功能显著改善 (P<0.01) , 且高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 显著升高 (P=0.026) [4]。Kimura等[5]观察长效CCB阿折地平对易卒中型自发性高血压大鼠的血管内皮细胞e NOS表达, 发现阿折地平可以加强脑、心脏及主动脉e NOS表达水平, 增加NO的生物活性, 对血管内皮细胞起到保护作用。 (2) 内皮素-1 (endothelin-1, ET-1) 水平的高表达能够收缩血管并促进血管平滑肌的增生。还可以通过增加儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 的分泌, 间接促进血管收缩, 损害血管内皮功能。Sudano等[6]研究表明, 长期服用长效二氢吡啶类CCB的高血压患者, 不仅可以降低血压, 而且还可以减弱ET-1对血管的收缩作用, 从而改善血管内皮依赖性舒张功能。

3.2 抗氧化作用

氧化应激是指细胞内或机体氧自由基的产生与消除失衡, 大量外源性氧化物质的摄入, 导致活性氧 (ROS) 在细胞内或体内蓄积, 引起的细胞毒性过程。CCB具有抗氧化作用, 可保护VEC免受ROS的损伤, 从而改善内皮依赖性舒张功能。Yamagishi等[7]临床研究表明硝苯地平在各种心脏代谢紊乱中有潜在的抗氧化特性。Matsubara等[8]研究表明, 用贝尼地平预处理培养人主动脉内皮细胞, 能防止溶血磷脂酰胆碱 (LPc) 诱导的细胞毒性作用, 抑制ROS产生, 从而产生一定的抗氧化作用。Toba等[9]观察硝苯地平和马尼地平对硝基左旋精氨酸甲脂 (L-NAME) 高血压大鼠动脉的影响, 实验结果提示CCB能抑制还原氢 (NADPH) 氧化酶、血管细胞黏附分子 (VCAM-1) 、细胞间黏附分子 (ICAM-1) 和单核细胞趋化蛋白1 (MPC-l) 的过度表达, 从而起到抗氧化作用。另外, CCB还能够抑制血管内皮炎症反应、抗血小板聚集, 起到保护血管内皮作用。

近年来, 随着人们对干细胞、祖细胞及血管再生研究的深入, 修复血管内皮损伤可能成为另一个独特的保护血管内皮新策略。Ando等[10]研究发现, 贝尼地平通过介导PI3K/Akt途径, 促进外周血单个核细胞内皮祖细胞向内皮细胞分化, 对保护内皮细胞、预防心血管疾病等有重要作用。Benndorf等[11]观察抗高血压治疗对原发性高血压患者循环内皮祖细胞数量的影响, 治疗6周后, 尼索地平能显著增加循环内皮祖细胞数量, 促进内皮祖细胞的分化。

4 CCB的抗AS作用

AS斑块的发展及形成涉及多方面因素, 除脂质代谢紊乱外, 还与VSMC的增殖和迁移、VEC凋亡、炎症反应、血小板聚集以及多种细胞因子的表达等有关。大量临床试验研究证实, CCB除有显著的降压作用之外, 还能产生一定的抗AS效应[12,13]。

4.1 CCB的抗AS机制

VSMC是AS斑块中的重要细胞成分, 其增殖和迁移是AS形成的早期标志。VSMC的迁移是一种钙离子依赖的过程, 其迁移能力随细胞外钙离子浓度的增加而增加, 同时钙离子还调节VEC的通透性, 刺激VSMC增殖和迁移, 参与AS的发生。多种生长因子, 如血小板衍化生长因子 (PDGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b F-GF) 以及血管内皮生长因子 (VEGF) 等, 不但能促进VEC增殖、迁移, 还可以调节细胞分化、抑制细胞凋亡, 从而在AS发病中起重要作用。有研究证实CCB类药物 (如氨氯地平) 通过抑制丝裂素活化蛋白激酶活性, 起到抗VSMC增殖作用。此外, 氨氯地平对VSMC迁移也有极强的抑制作用, 且同等剂量浓度下强于其抗增殖作用[14]。

其次, 炎症反应是AS的始动因素之一, 它贯穿了脂质堆积、斑块进展到血栓形成的整个过程, 通过炎症介质调控炎性细胞、VEC和VSMC的增殖效应, 推动粥样斑块程度及斑块结构的改变。白细胞介素-1/白细胞介素-8 (IL-1/IL-8) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、C-反应蛋白 (CRP) 及MCP-1等细胞因子有重要的促炎作用, 它们均可损伤VEC、促使VSMC增殖和促进血栓形成。研究表明, CCB的抗AS作用可能与其抑制炎性细胞因子表达有关[15,16,17]。Everett等[18]发现, 用阿折地平预先干预TNF-α诱导的脐静脉内皮细胞, 可抑制IL-8表达, 减少VEC氧自由基的产生, 进一步抑制炎症反应, 保护血管内皮。临床研究表明, 阿折地平可以使高血压患者血清IL-6以及CRP水平下降, 从而在降低血压同时, 发挥较好的抗炎作用。

氧化应激在AS中也扮演重要角色, 它的产物具有促AS的作用。血管壁内过多生成的ROS能使内皮下的低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 氧化修饰生成氧化型LDL (oxidized LDL, oxLDL) 。ox-LDL的理化特性与LDL不同, 它能通过促进泡沫细胞形成、促使细胞黏附于内皮并向内皮下趋化、诱导VSMC迁移和增殖、损伤内皮细胞、激活核因子-κB (nucleour factor-κB, NF-κB) 等多种途径直接或间接促成AS。Mora等[19]研究表明用拉西地平治疗载脂蛋白E基因缺陷鼠后, 鼠血清LDL对脂质过氧化的抵抗力明显增加。在AS斑块中, ROS产生与清除失衡, 而对ROS的清除作用正是CCB抗AS的机制之一。Haddad等[20]在体外实验中对氨氯地平消除ROS的能力进行了研究, 并与传统ROS清除剂, 如还原型谷胱甘肽 (GSH) 和尿酸等进行了比较, 结果表明氨氯地平清除ROS的能力更强。

AS的发生发展与VEC的过度凋亡有关。生理情况下VEC很少发生凋亡, 但当凋亡诱导因素增多、抑制因素不足时, 凋亡程序被激活, VEC发生凋亡, 当凋亡诱导因子持续高水平表达时, VEC表现为过度凋亡。在凋亡诱导因素中, 许多细胞因子如ox-LDL、转化生长因子-β (TGF-β) 、AngⅡ及TNF等均有促进VECs过度凋亡的作用。其中ox-LDL的作用较突出, 其作用于VEC产生大量的ROS会导致AS发生, 有研究表明过量的ROS可以诱导VEC凋亡[21]。Liu等[22]发现, 硝苯地平能通过下调脐静脉VEC的ox-LDL受体LOX-1的表达, 抑制CPP-32样蛋白酶的活性, 从而抑制静脉内皮细胞的凋亡。

4.2 临床试验证据

AS与很多心血管事件的发生有关。在2007年的欧洲心脏学会/欧洲高血压学会的高血压指南明确指出, CCB是唯一兼有抗冠状动脉AS及颈动脉AS的降压药物。降压药物的获益来源于血压降低本身, 但不同药物还有其各自的作用特点。其中, 二氢吡啶类CCB药物具有独立于其降压作用之外的抗AS作用已被多个大型临床试验所证实[23]。

冠状动脉AS与颈动脉AS之间关系密切, 而颈动脉内膜-中层厚度 (intimamedia thickness, IMT) 是心血管事件的重要预测指标。国际高血压治疗研究 (intervention as a goal in hypertension treatment, INSIGHT) 纳入439例高血压患者, 观察硝苯地平控释片 (30~60 mg/d) 与阿米洛利合剂 (氢氯噻嗪/阿米洛利, 25~50 mg/2.5~5.0 mg/d) 对颈动脉IMT的影响。在242例完成随访的患者中, 2种药物能使血压降至同等水平。但与利尿剂相比, 硝苯地平控释片能逆转IMT增厚, 还能显著减慢冠状动脉钙化的速率[24]。

氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验 (CAMELOT) 是一项多中心、随机、双盲试验。共纳入1991例舒张压<100 mm Hg的冠心病患者, 并被随机分入氨氯地平 (10 mg/d) 、依那普利 (20mg/d) 和安慰剂3个治疗组。该试验的主要目的是比较氨氯地平组与安慰剂组的心血管病事件发生风险。其中NOR-MALISE研究亚组对274例患者进行了血管内超声 (IVUS) 检查, 评价其冠状动脉AS进展。结果显示, 基线血压大于均值的患者应用氨氯地平后, 冠状动脉粥样斑块体积可发生部分的消退 (P=0.02) , 随机化全组人群中氨氯地平组的冠脉AS病变进展有减慢倾向。

欧洲拉西地平抗AS研究 (European lacidipine study on atherosclerosis, ELSA) 是一项比较拉西地平与β受体阻滞药阿替洛尔对颈动脉IMT影响的试验, 包含410个中心, 共纳入2334例患者, 随访4年, 比较了拉西地平和阿替洛尔的疗效和安全性。结果显示两者降压效果相当, 但颈动脉超声显示拉西地平组与阿替洛尔组平均最大颈动脉IMT相差0.0227 mm, 拉西地平组的IMT年增厚厚度是0.0087 mm, 而阿替洛尔组为0.0145mm (P=0.0073) , 提示拉西地平减缓颈动脉IMT增厚的效果显著优于阿替洛尔[25]。

氨氯地平血管作用的前瞻性随机评价试验 (prospective randomized evaluation of the vascular effects of norvasc trial, PREVENT) 评估了氨氯地平迟滞或逆转冠状动脉和颈动脉AS斑块进展的效果[26]。试验纳入825例平均年龄56.9岁的冠心病患者 (417例服用氨氯地平, 408例服用安慰剂) , 观察氨氯地平对IMT的逆转作用。结果显示, 氨氯地平组IMT为0.0126 mm, 安慰剂组为0.033mm (P=0.007) 。与安慰剂相比, 氨氯地平显著减慢了冠心病患者颈动脉IMT增厚速度。