无菌结晶原料药

无菌结晶原料药（精选四篇）

无菌结晶原料药篇1

一、无菌结晶原料药生产工艺分析

无菌结晶原料药的生产流程包括液体和固体两个阶段, 粗品溶解后经过除菌过滤进入结晶釜的结晶、过滤、烘干等过程为液体阶段, 烘干物料的分装为固体阶段。无菌工艺模拟试验工艺应涵盖溶液通过除菌过滤器后至分装结束, 但不涵盖粗品的溶解过程。

二、无菌工艺模拟试验前的准备

在无菌工艺验证前, 对其生产设备的设计和确定有着十分重要的意义[3]。无菌工艺模拟试验前应确保生产设施设备、公共系统、仪器仪表、人员等均已经过确认并在确认有效期内, 并保证无菌工艺模拟试验期间的正常运行。

(一) 生产设施确认。一是洁净区高效泄露测试合格;二是层流区域烟雾测试确认气流流向未紊乱;三是从洁净区消毒效果和洁净级别应能满足操作要求, 并确定监控方案对环境进行监测;四是洁净区温湿度满足产品生产要求, 并使人员穿着无菌衣舒适。

(二) 公共系统确认。一是确认水系统 (包括纯化水系统和注射用水系统) 的安装和供水质量满足生产需求;二是确认直接接触产品或无菌设备的压缩空气系统、氮气系统满足生产要求, 包括微粒、微生物等;三是确认纯蒸汽系统能够满足生产需要, 如设备和无菌衣的灭菌、直接接触产品的包装材料和工器具的灭菌等。

(三) 设备确认。一是确认生产设备性能满足产品生产要求;二是确认生产设备材质和设计满足清洁要求;三是确认生产设备灭菌效果能满足要求, 无灭菌死角;四是确认设备的密闭性能满足设计要求, 并经过泄漏测试合格。

(四) 仪器仪表校验。一是确认仪器仪表均经过校验并在校验有效期内;二是仪器仪表精度和型号满足生产要求。

(五) 除菌过滤器。确认除菌过滤器效果经过验证, 包括过滤器材质与产品的兼容性, 过滤效果确认, 过滤器的完整性测试等。

(六) 无菌生产工艺。无菌生产工艺流程和工艺参数, 各工序操作时限等均已确认, 并评估确认最差条件。

(七) 人员。一是无菌操作人员已经过资质确认, 包括GMP知识、微生物知识、无菌操作培训、无菌更衣确认等;二是无菌操作人员数量和职责确认;三是无菌操作区域管理人员资质和职责确认;四是QC取样和过程监测人员资质和职责确认;五是QA过程监控人员资质和职责确认;六是维修人员资质和职责确认。

三、模拟介质的选择

为了保证无菌工艺模拟试验结果的可信性, 应根据生产工艺和生产环境选择适当的模拟介质。模拟介质应具备以下要求:一是对微生物生长无抑制作用, 且能够促进微生物生长。二是模拟介质在培养基溶液中要有较好的溶解度。模拟介质最终会与培养基溶液进行混合培养, 培养结果通常是通过观察培养基溶液的澄清度进行判定。三是模拟介质不能影响培养基溶液的促生长效果。需要对模拟介质加入培养基溶液后溶液的促生长效果进行确认, 确定其不影响培养基溶液的质量。四是模拟介质应易于清洗, 并对设备没有腐蚀性[6], 无毒, 不污染环境。每次无菌工艺模拟试验后均应对设备进行彻底清洗, 并确认清洗效果。

四、培养基的选择

(一) 培养基种类选择。通常应根据微生物种类选择培养基。若工艺中存在厌氧菌, 可选择硫乙醇酸盐液体培养基。但通常产品的生产工艺与空气接触, 适合大多数微生物的生长, 污染厌氧菌的几率较小。试验用培养基应能够支持较宽的微生物生长的菌谱, 能促进革兰阳性菌、革兰阴性菌、酵母菌和霉菌的生长。通常选择常用的TSB (Tryptic Soy Broth大豆胰蛋白培养基) 作为模拟试验用培养基。

(二) 培养基浓度选择。作为培养的TSB培养基溶液通常选择常用的微生物检测浓度, 如3%TSB培养基溶液, 以保证培养基溶液的促生长效果。若选择其他浓度, 需要确认在该浓度下培养基的溶解性以及对微生物的促生长能力的影响。

五、模拟介质的灭菌

模拟介质若本身受到污染或灭菌不彻底, 会导致无菌工艺模拟试验呈现假阳性结果。因此, 要确保模拟介质的无菌性。在进行无菌工艺模拟试验之前, 需要对模拟介质进行取样检测其无菌性。

(一) 无菌工艺液体阶段模拟介质的除菌。无菌工艺液体阶段模拟介质可采用除菌过滤器进行除菌, 过滤器的选择可根据模拟介质的性质进行调整。若无菌工艺使用的是疏水性过滤器, 而模拟介质溶液为水溶液, 可将无菌工艺使用的疏水性过滤器更换为适合模拟介质溶液的亲水性过滤器。过滤器的除菌能力不需要通过无菌工艺模拟试验进行验证, 因为过滤器的除菌能力已经通过挑战性试验确认, 且其灭菌条件也经过了灭菌工艺验证。

(二) 无菌工艺固体阶段模拟介质的灭菌。无菌固体灭菌方法很多, 包括伽马射线灭菌、湿热灭菌等等。无论采用何种灭菌方法, 都需要对灭菌效果进行确认, 以保证模拟介质的无菌性。也可采用市售的无菌模拟介质固体, 但该模拟介质供应商应经过资质确认, 确保其提供模拟介质的无菌性。

六、培养基的灭菌

培养基的灭菌同模拟介质一样, 若企业自行灭菌, 均需要对灭菌工艺进行验证。对于灭菌后的培养基溶液, 均需要进行促生长试验。促生长试验可采用接种枯草芽孢杆菌和白色念珠菌, 接种量均少于100CFU, 在20~25度培养3天, 再在30~35度培养2天, 各管培养基中接种微生物均应明显生长。

七、无菌工艺模拟试验工艺的设计

无菌工艺模拟试验工艺设计应综合考虑生产线可能发生污染的各种因素[4], 并避免不利于微生物生产的因素。模拟试验过程参数的选择如下:

(一) 温度。无菌原料药结晶工艺通常包括升温和降温过程, 考虑对微生物的生长影响, 建议在整个模拟过程采用易于微生物生产的温度, 如25~30℃, 避免高温或低温等影响微生物生长的环境。在溶解阶段, 考虑模拟介质的溶解速度, 可采用加温的方式加快模拟介质的溶解速度, 但在压滤进入结晶釜前, 应将溶液降温至适当的温度 (25~35℃) , 以确保溶液温度不影响无菌段可能的微生物的生长。

(二) 压力。对于抽真空工艺, 考虑微生物在缺氧情况下影响其生长的因素, 因此可采用模拟抽真空的动作, 即抽真空至需要的真空度后, 保持一定时间后, 进行破真空, 使设备内达到常压, 确定抽真空操作对无菌生产的影响。抽真空的次数根据工艺要求而定, 通常不少于工艺要求次数。对于加压操作, 若工艺采用压缩空气进行加压, 可模拟工艺过程;若工艺采用洁净氮气进行加压, 则需要将氮气更换为压缩空气。氮气通常通过气体除菌过滤器进入设备, 替代的压缩空气也要通过相同的气体除菌过滤器进入设备, 以保证气体除菌过滤器后的气体管道也被覆盖到。

(三) 过程取样和加料操作。根据生产要求, 在生产过程中的取样操作必须在无菌工艺模拟试验中进行模拟。即采用与生产相同的操作进行取样。取样获得的样品不能丢弃, 需要保留进行无菌检查。若生产过程中存在加料操作, 可采用模拟介质代替晶种, 模拟加晶种的操作, 以确认该操作不会影响产品的无菌性。

(四) 操作时限。无菌工艺模拟试验必须达到或超过产品生产工艺的最长条件。如结晶时间、过滤时间、干燥时间、分装时间、无菌包装材料的存放时间等, 尤其是产品暴露在环境中的时间。这些在设计无菌工艺模拟参数时必须进行考虑。

(五) 模拟介质的数量。模拟介质的数量应考虑对设备表面的全覆盖, 至少大于产品生产工艺的数量。

(六) 其他参数的选择。对于参数的选择原则是不影响微生物的生长, 并能够模拟生产过程中可能存在无菌风险的操作。如结晶过程中的搅拌操作, 搅拌速度过快对微生物操作有影响, 且其可能存在无菌风险, 因此在模拟时, 应确定搅拌速度, 若生产时要求搅拌速度较快, 可在模拟时搅拌较短时间后, 降低搅拌速度, 或间歇搅拌。若溶解结晶采用的是有机溶剂, 考虑有机溶剂对微生物生长的影响, 可将有机溶剂调整为水溶液。

八、干涉活动及样品取样

无菌工艺模拟试验必须考虑生产过程中可能出现的非正常操作, 如抽真空的真空泵突然停止、分装过程中包装容器翻倒、分装数量调整等。这些非正常操作可通过实际操作进行积累, 在定期的无菌工艺模拟试验中进行模拟。模拟的次数根据实际发生概率而定。每次模拟涉及的样品根据需要进行取样标识, 评估其对无菌操作的影响。如分装过程中出现容器侧翻, 认为调整后进行分装, 若该包装最终污染, 且确认为该操作引起的, 在实际生产中发生该操作, 则需要采用其他方式处理, 如丢弃该包装容器。

九、环境监测

为确保无菌工艺模拟试验的可靠性, 在模拟试验过程中需要对环境进行监测, 包括洁净区悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、设备表面菌、人员表面菌。对洁净区的环境监测不应少于日常的环境监测, 尤其是对无菌区域的监测, 需要考虑环境取样对无菌操作的影响。无菌工艺模拟试验应尽可能在恶劣的环境下进行, 通过将操作人数增加到最大来达到此目的。在环境监测过程中, 所有产品暴露操作的环境都需要进行监控。[5]

十、样品培养和结果检查

样品的培养要求对样品进行全培养, 不能随意丢弃样品, 除非样品明显被污染, 且污染的原因很明确。

(一) 液体阶段样品。采用液体介质进行培养时, 若溶液量较小, 可采用将所有溶液分装并加入无菌培养基的方式进行培养。但通常的商业化生产中, 溶液量均较大, 将溶液分装并加入培养基的过程中, 很难不对溶液造成污染, 造成假阳性试验。可参照无菌检查的方式, 采用除菌过滤器对溶液进行全过滤后, 对除菌过滤器进行培养。除菌过滤器至少采用0.45um级除菌过滤器。过滤结束后, 将除菌过滤器在无菌环境下进行外表面消毒, 将过滤器内残留溶液放入无菌容器, 过滤器也取出放置在无菌容器中, 加入预先灭菌的培养基溶液, 密封后进行培养。

(二) 固体阶段样品。固体阶段采用固体模拟介质模拟分装过程, 将模拟介质分装如包装容器后加入预先准备的灭菌后培养基溶液, 密封振摇后, 进行培养。加入培养基溶液后, 其量至少是容器装量的2/3, 在培养过程中翻转容器即可保证对容器的全覆盖。应取2件进行阳性试验, 确认在该条件下微生物能够生长。

(三) 样品培养结果检查。无菌工艺模拟试验样品需进行全培养, 培养条件应与无菌检验条件相同, 即先在较低温度 (20~25℃) 下培养7天, 然后在较高温度 (30~35℃) 下培养7天。考虑从较低温度到较高温度的升温过程, 可适当延长较高温度的培养时间。

对于液体阶段的过滤器, 可先将过滤器振摇、翻转, 闻培养基的气味是否为培养基特有的淡淡的气味;如果长菌, 会有有别于无菌培养基的臭味。观察培养基溶液外观是否为黄色清亮透明;如果长菌, 黄色会变浅, 溶液浑浊、不透明。如果长霉菌, 培养基溶液会澄清, 溶液内会漂浮着朵状霉菌菌落。取出过滤器, 再用手电筒照射检查过滤器壳内是否有遗漏的菌斑。每支滤芯外表面用“菌落计数器”仔细照射检查。滤芯内表面用手电筒照射检查。无菌的滤芯滤纸表面应略有发黄, 颜色浅, 色泽均匀。长菌的滤芯会有菌斑, 发黑, 呈点状, 不均匀的。

对于固体阶段的培养容器, 可将容器振摇、翻转, 打开后, 将培养基溶液倒入到无菌透明PE袋内。立即观察外观性状。再用手电筒照射检查铝听、胶塞内表面是否有遗漏的菌斑。

(四) 培养结果判定。若发现污染应对微生物污染的样品进行鉴别试验, 鉴别的内容至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。

(五) 试验样品培养基促生长试验。对于样品的检查应在无菌环境下进行, 在液体阶段和固体阶段培养样品合格的情况下, 还需要对培养后的培养基取样进行微生物促生长试验, 以确定培养基的促生长能力, 以免出现假阴性结果。

十一、无菌工艺模拟试验结果评价

(一) 合格结果判定。一是批生产操作涵盖模拟设计中列出的最差条件;二是培养基促生长试验合格;三是过程样品检查符合检测要求;四是所有培养产品无污染;五是环境监测合格。

(二) 失败结果调查。若试验有污染, 应调查:一是生产环境微生物监测数据;二是生产环境悬浮粒子监测数据;三是人员污染的监测数据;四是HEPA过滤器的完整性检测、粒子、风速等;五是操作间的空气流向、压差;六是操作人员的操作方法、培训情况;七是模拟试验过程中的异常情况;八是无菌室生产工具及其他用品的储存状况;九是鉴别污染微生物的种、属, 以寻找污染源的线索;十是无菌室的清洁、清洁堆规程的培训及执行情况;十一是无菌生产用设备的控制系统和监测系统的校正;十二是生产前、生产后过滤器的完整性检测结果;十三是相关产品、相关生产过程存在的问题等。

原因调查结束后, 应根据调查所确定的或可能发生的原因制定纠正或改进方案并予以实施, 并评估对已经生产产品无菌性的影响。当改进方案实施之后应重复模拟试验。

十二、无菌工艺模拟试验方案和报告

无菌工艺模拟试验应制定方案, 并在实施后形成报告, 内容至少包括以上内容。在无菌工艺模拟试验后, 还需要进行清洁效果确认, 以保证模拟试验介质不会污染生产设备和环境。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局药品认证中心.药品GMP指南·无菌药品[M].北京:中国医药科技出版社, 2011, 8:1

[2]翟铁伟.无菌原料药的无菌工艺验证[J].医药工业设计杂志, 2004, 25 (4) :31~34

[3]张凤.无菌原料药的无菌工艺验证[J].科技创业家, 2014, 4 (下) :216

[4]李妮, 刘智勇.新版GMP中对无菌工艺验证要求的探讨[J].设备验证与GMP, 2011, 12 (12) :20~24

[5]薛红霞, 刘敏, 林巍.无菌原料药的无菌工艺验证[J].河北企业, 2013, 7:133~134

[6]梁书臣, 张素霞, 刘树林等.无菌原料药的无菌工艺验证探讨[J].工艺探讨与系统设计, 2009, 1 (1) :44~48

[7]梁毅, 贺聪.无菌原料药生产工艺验证过程的研究[J].中国药房, 2012, 23 (41) :3849~3852

[8]美国FDA-无菌工艺生产无菌产品工业指南-c GMP (2004-9)

[9]PDA_TR No.28:Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals, 2006

无菌原料药的无菌工艺验证篇2

验证产品的无菌性, 要解决很多问题。比如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、保护菌种的安全等等。这些方面其中的任何一项没有处理好, 都会影响我们最终的测试结果。

一、模拟介质的选择

模拟介质的选择对无菌原料起着至关重要的作用。所以我们在选择介质时要注意以下几个方面:

1.没有抑菌作用。我们在选择模拟介质时要选择没有抑菌作用的, 否则会抑制生产中细菌的生长, 就不能生产出我们所需要的细菌。我们要选用对细菌有促进作用的模拟介质。在做固体培养介质实验时, 还要保证环境的安全性, 防止模拟介质飘散到某些较难清洗的环境中去。我们要保护好不易清洗的卫生死角。

2.模拟介质要有较好的溶解度, 防止介质对培养基造成污染, 从而确保培养基的清晰程度。

3.模拟介质在加入培养基后, 不仅要保证培养基的质量不发生很大改变, 还要保证培养基的酸碱度大体上不发生变化, 和大多数细菌生长的环境相吻合。

4.对设备没有腐蚀性, 对人体无害, 对环境不发生污染。

每个公司在选择培养基时要求都有所不同, 绝大多数都是根据各自的生产环境决定的。目前, 很多厂家通过培养基灌装实验来证明无菌工艺的可靠性。为了创造可以使很多菌种可以共同生长的营养环境, 我们要选用具有良好营养性的培养基。

二、无菌工艺验证的相关要求

1.验证前的准备。

(1) 生产设施的设计和确认。在设计生产设施过程中要使菌种的污染率降到最低, 在生产过程中, 要对生产设施进行消毒, 在物料裸露的空间环境中, 要保证该环境的温度、湿度等物理条件在适宜范围内。我们在整体规划整个施工流程时, 要对许多细小环节高度重视, 尽量避免其他杂质对菌种的危害。正是由于实验是无菌环境下操作的, 设计的执行性相对来讲难度会比较大, 这就要求参与者们充分认识到操作的准确性、严谨性, 提高实验的成功率。

(2) 公用工程的确认。我们在设计施工时, 会有很多因素制约着我们, 这些因素不论其中哪一个出现纰漏, 都会使全盘的努力毁于一旦, 所以这就要求我们在蒸汽、加热、制冷等系统安装上提高警惕, 要严格按照施工流程图施工, 防止出现不必要的麻烦。

(3) 设备和工艺确认。为了保证实验结果的准确性和严谨性, 在设备开始运作前要进行一系列的检验, 确保机器都在正常的工作状态中, 周围所处的环境也都达到了实验的要求。我们在设备的运作中, 尽量避免操作人员与它的接触, 最大努力保证环境的无菌性。

(4) 设备的清洗和灭菌。我们在无菌工艺验证前首先要对设备进行清洗, 如果接触到的模拟介质具有抗菌性我们要对整个设备进行全方位更进一步的清洗, 否则抗菌性药品会影响菌落的形成。如我们的清洗不当或者不够彻底, 那么模拟介质会受到污染, 得出的实验结果无法验证无菌工艺的可靠性。换句话讲, 这样的实验就是失败的。

在进行无菌工艺实验时, 最关键的就是对设备的消毒, 在消毒时我们通常会比较关注最冷点的确定、温度的分布、热穿梭等几方面, 我们在消毒时通常会选择使用生物指示剂来确定菌种的类型、来源, 还有浓度等等。

三、无菌工艺验证的组织保障

为了确保无菌实验的顺利实施, 我们要成立实验小分队, 尽可能地帮助生产一线的人员们解决一些琐碎的问题。比如:准备充足的资金和实验所需物品、处理在实验过程中发生的意外状况、提交或者审阅和实验相关的验证报告、对人员问题进行合理分配和安排等等。

四、无菌工艺验证的过程

无菌工艺实验的设计, 应充分体现QbD (质量源于设计) 的理念, 尽可能地与工艺过程符合, 最大限度地保证产品的质量。

1.标准操作规程的确认以及人员培训。标准操作规程 (SOP) 是一种书面文字。其作用就是指导操作人员按照正确的流程进行实验, 保证实验的质量以及成功率。操作人员在执行时, 要严格按照规章上的步骤进行, 严禁步骤跳跃或者省略, 中规中矩地完成实验的流程。

在验证前, 我们要对所有操作人员和质量管理人员进行培训, 防止在在实施过程中操作不当, 确保实验可以顺利实施下去。如果生产车间新增加或调换的无菌操作人员超过20%, 则需要重新做无菌工艺验证, 保证无菌操作的顺利进行。

2.仪表校正。在实验进行前, 为了保证实验的准确性, 我们需要请相关部门人员严格按照国家的执行标准, 对仪表重新进行调整。在仪表使用过程当中, 有些仪表的转动频率较快, 仪表的损坏相对来讲就较大, 这就要求我们要准确地调整仪表。众多仪表中, 任意一个仪表出现状况, 那么整个实验结果就不准确, 所以针对仪表的调整, 我们要高度重视。

3.工艺条件。在实验过程中, 我们尽量保证实际数据和参数整齐的状态, 只有这样才可以达到较为理想的实验效果。特殊条件下允许参数和实际数据有偏差, 但是偏差必须维持在菌类生长可以承受的范围内。无菌原材料在处理时, 要缓慢进行装制, 其目的就是增加产品和空气的接触时间, 在环境最为恶劣的条件下, 验证实验的准确度。

4.操作时限。在生产原材时, 我们要对每一个生产环节设置一个时间限制, 在限定的时间内必须完成每一个环节的生产。由于该实验为无菌实验, 只有尽可能地减少药品和空气的接触时间, 才可以保证实验的准确性, 所以我们要尽可能地减少药品和空气接触的时间。

在无菌试验室, 我们要将操作时限调整到最大, 在情况最差的环境下进行操作, 如果在这样环境下, 数据具有可靠性, 那么其他环境下的实验也具有较强的可靠性。我们在实验过程中, 每一步都要超过操作时间, 延长工艺的整体时间, 保证验证结果为无菌状态下的结果。

5.环境监测。我们的实验验证过程要尽可能地在恶劣的环境下进行, 但是环境的恶劣程度, 要在菌种允许的最大范围内, 避免菌种的感染。

一般情况下, 我们会通过增加操作人数, 来达到此种目的。在环境进行评价过程中, 所有暴露产品的操作和环境都要受到检测。其中在检测环境时要检测无菌室的温度、湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物等等。

6.工艺过程的模拟和全培养。无菌工艺实验不能完全按照原料生产的工艺流程进行模拟。

我们要从原材料配起, 以培养基作为模拟的介质, 通过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤等步骤, 来确保介质的无菌性。对剩余介质也要进行安全措施保护, 从而保证介质完整性。以上步骤完成后, 接下来的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。为了考察各个操作步骤的安全性, 我们要对每个阶段进行抽样调查。抽取样品要具有一定的代表性, 不要刻意抽取。对于被抽取的样品我们也要进行培养、灭菌。

7.样品培养。在实验时, 我们要抽取一定数量、具有代表性的装有培养基的包装溶液作为阴阳对照组。

在进行实验验证时, 我们要随机抽取有代表性的装有模拟介质的包装溶液, 1/3接种浓度为<100 CFU的5种标准菌株和环境的检出菌, 接种后细菌在 (32.5℃±2.5℃) 环境下培养48 h~72 h, 霉菌和酵母菌在 (22.5℃±2.5℃) 培养5天, 接种包装容器中均有明显的所接种微生物的生长, 以此作为阳性对照。

五、结果评价及再验证

生产工艺在正式投入生产前要进行无菌工艺验证, 只有各个方面全部符合后才可以使用。针对运行中的生产线, 我们每年要例行两次检查;操作人员在操作时接触到的环境, 每年要进行一次检查。如果厂房建设面积太大, 或者操作人员太多, 每年则要进行三次检查。只有这些检查全部符合国家规定, 整个生产才可以运行。

六、验证报告

研究化学原料药生产中的结晶问题篇3

1 化学原料药的生产现状

化学原料药是医药成品中的重要成分之一,可以说其是医药成品生产的最主要原料。具体来说,医药成品是通过制药企业将原料药加入辅料,进而制成医院成品的,这就可以提供给药品消费者使用。从制药业的发展模式上分析,医药企业是从基本原料和中间体开始做起的,即生产化学原料药以及制作成药。到后来,化学原料药的生产从制药的环节中脱离出来,进而形成独立的产业。这种现象的存在是由于现代工业的精细化发展以及高效协作建设精神下的产物。从世界范围内的生产化学原料药的国家地区进行分析,其主要产地集中于中国、北美、西欧印度以及日本等。在全球范围内,对化学原料药需求量最大的是北美地区,其占世界原料药消费市场的30%左右,是进口原料药的主要地区。由于原料药的生产会造成一定程度的环境污染,这些国家通过进口进行后期加工,来实现市场经营的高端性[1]。

在此情况下,亚洲逐渐成为了世界化学原料药的生产中心。而随着我国科学技术水平的不断提高,生产化学原料药的设备技术得到了很大幅度的提高,这就使得越来越多的合资型医药企业逐渐占据着中国原料药的市场。就目前来看,我国化学原料药的生产量居世界前列,即约占世界原料药市场份额的22%。就国内市场来看,化学原料药的生产建设是我国医药工业的支柱。据统计,我国生产的化学原料药数量近1500种,总产量约为43万t。其产值占世界医药工业的30%左右。相关研究表明,近10年来,化学原料药的产量年均增长高达到11%,其中的一半以上用于出口,且所带来的年平均出口额高达22亿美元,居世界第二。

此外,我国还是世界范围内,最大的维生素类产品生产以及出口国。其中出口量最大的是维生素C,其次是解热镇痛类原料药。而且,一些化学原料药的价格要比国际平均价低30%~40%,比如,地塞米松类以及柠檬酸类等。这就意味着我国生产的化学原料药具有的价格优势,使其在国际医药市场上占据较大的市场份额。

从我国化学原料药的产品类型上分析,其在国际医药行业市场上占有绝对优势。例如,抗生素、大宗产品以及抗菌素等。尤其是抗生素这一化学原料药,其具有产品种类众多、齐全的特点。例如,青霉素、氯霉素以及四环素等化学原料药产品。值得注意的是,由于其生产会造成一定程度的污染,这就会为人们群众的正常生产生活带来一定的安全隐患。为保证化学原料药的生产建设,不会给生态环境造成影响,相关建设人员应对化学原料药生产的结晶进行分析,以实现污染源的有效控制[2]。

2 研究化学原料药生产中结晶问题的重要性

相关研究表明,决定药品药效及生理活性的因素不仅取决于药物的分子组成,还受到药物中分子排列及物理状态的影响。例如,利福平、氯霉素等抗菌药物都有可能形成各种类型的晶体。但在实际的作用过程中,只要其中的一两种晶型产物才具有实际的药理活性。而结晶是制取具有较强药理活性及特定固体状态药物的一个关键环节。只有在特定的结晶工艺条件及物理场环境下,才能生产出特定晶型的医药产品;也只有使用特定构型的结晶设备,才能保证特定流体力学条件,使医药产品符合所要求的晶体形状和粒度分布。因此,相关建设人员应将其重视起来,从而提高化学原料药生产使用的安全稳定性。

众所周知,医药行业进行生产建设出来的产品的药品,这就意味着其的使用质量以及作用安全性,将直接关乎人们的生命财产安全以及身体健康。因而,实现医药工业生产的自动化建设,是满足人们使用需求的重要发展方向。为了使药品整个生命周期各个阶段的质量都得到保证,药品的生产过程,不但必须符合GMP与c GMP规范,还要对药品进行研发。具体来说研发的内容包括:中药材、生产、临床、经营以及实际使用等。这就意味着,整个研发过程需要在GCP、GLP、GSP、GUP以及GAP等一整套的质量标准管理下进行。只有在此范围下,研发出来的化学原料药产品才能具有实用意义。值得注意的是,对医药工业自动化系统的设计,也要符合GAMP规范。这些规范的目标,是对药品的整个生命周期各个阶段的质量因素,进行严格的、可追溯跟踪的、并且可验证的严密的监控[3]。

在实现生产过程自动化时,所反映出来的自动化设备与工艺设备的投资比要比石油化工行业大得多。因此,要真正实现这些规范的要求,没有自动化和信息化的手段是不可能达到的。从质量管理和控制角度上来看,最难控制的因素是人为因素,而医药企业进行化学原料药生产的自动化,能够自动排除环境干扰,从而避免人为失误,即更好地实现医药研发、生产、管理人员的目标。然而,由于制药行业的生产设备的体积规模相对比较小,制药行业大多采用间歇式的生产方式进行原料药产品的研发生产,这就给实现原料药生产的自动化增加了实现难度。例如,所需投资在自动化阀门、执行器及其相关配套件上的数量与费用更庞大,这成为目前我国实现医药传统产业自动化改造的最大阻力。虽实现自动化的目标道阻且长,但化学原料药的生产自动化必将被越来越多的制药企业所接受[4]。

3 化学原料药生产中的结晶问题及其产生原因

3.1 生产结晶问题

就我国医药行业生产的化学原料药上来看,其结晶问题主要体现在:结晶纯度不够、结晶析出不彻底、结晶时间过长以及生产效率低下等。要想了解生产结晶问题,必须从化学原料药的生产结晶过程入手。具体来说,生产结晶就是在固定条件下,将溶质从溶液中析出的操作过程。此过程,化学原料药晶核是在溶液中形成的。而后,晶核就开始成长为晶体,从而从溶液中析出溶质晶体。相关研究表明,当溶液达到固体与液体的平衡时,这就是一个原料药表面化学反应的过程。此结晶过程中的问题,是某个反应环境没有进行有效控制导致的。其中晶核是生产化学原料最先析出的微小颗粒,然而其自动生成核的机会较小,需要通过搅拌以及机械振动来促成。否则,就容易导致结晶不能析出,甚至出现纯度不够以及产品晶型不一致的现象出现[5]。

3.2 结晶问题存在原因

现阶段,我国医药行业在研究化学原料药的生产过程中,所采用的结晶技术相对落后。具体来说,生产化学原料药所采用的医药结晶技术处在发达国家上世纪六七十年达的技术水平。由于我国医药行业生产化学原料药的制药工艺,均是从国外发达国家模仿而来,这就导致结晶技术缺乏自主的研发性。在此情况下,实际的生产过程问题包括:当药品结晶在进行分离时,会发生质量不稳定问题、晶型一致性差等问题。长此以往,我国医药行业的化学原料药生产,将很难控制好相关产品的质量以及收益。与此同时,成本造价更是难以得到相应的控制。相关研究表明,上述的结晶问题与晶体的成长过程具有一定相关性。例如,当晶核在饱和溶液中形成,就会立即开始成长为晶体。而晶体的成长过程对反应的搅拌速度以及温度均有严格的要求。其中搅拌速度的作用原理是,晶体经过搅拌后会迅速形成晶核,并加速扩散。而搅拌速度的有效控制是提高结晶效率以及解决晶体成型不一致问题的方法所在。因此,相关建设人员应着重这方面的研究,以降低对温度和搅拌速度等控制效果对结晶技术的影响。此外,在生产结晶的过程中,如果溶液的冷却速度较快,就会使生产出来的晶体较细,这也是影响晶型一致性的问题所在[6]。

4 化学原料药生产中结晶问题的控制措施

4.1 结晶温度的有效控制

相关研究表明,结晶过程是通过降低溶液温度以及有效成分在溶剂中的溶解度来实现晶体析出的。通常情况下,如果结晶的温度环境较低,就有利于化学原料药晶体的析出及提高结晶收率。但结晶温度也不能一味求低,过低则会造成能源浪费,有的药物还可能因为温度低导致晶体变小而达不到要求的晶型。针对这一问题,相关建设人员可采用二次冷却法和快速冷却法来进行解决控制。二次冷却法采用二次降温技术,防止急冷、急热,从而克服了快速冷却法的弊端,可生产合适的晶型。例如,在生产扑热息痛的过程中,可采用了此方法,即将20℃水使溶液冷却至25℃左右后,采用-2~-5℃的冷冻水进行快速冷却结晶。这样一来,所得的晶体粗大且晶型一致性好,易于过滤,干燥时不易破碎。而快速冷却法是指采用较低的温度和较大的温差对溶液进行快速冷却,此法可快速降低溶解度而使晶体快速析出,可以解决结晶慢和结晶不析出等问题,目前被化学原料药生产厂广泛采用[7]。

4.2 结晶溶剂的优选

要想实现生产化学原料药的高效结晶,可通过优化溶剂的选择来控制结晶过程中存在的一系列问题。具体来说,针对结晶析出不彻底以及结晶不能顺利析出的问题,相关建设人员可采用四种方法来进行控制。首先,使被提纯有效药物能生成较整齐的晶体,这就使得溶剂的选择必须根据药品的实际特性进行反复试验。如果难于选择一种适宜的溶剂,可以考虑选用混合溶剂,通过两种溶剂对药品的溶解度不同,交叉应用使晶体析出。其次,对杂质的溶解度非常大或非常小的情况,相关研究人员可对非常大的溶解度通过将杂质留在母液中不析出来进行解决,而非常小的溶解度,可将杂质在热过滤时除去。再次,与被提纯的有效药物不发生反应;最后,溶剂中被提纯的有效药物的溶解度温度高时较大,温度低时则较小。

4.3 添加晶种,提高结晶稳定性

由于结晶是从均一溶液中析出固体晶体的过程,具体包括:过饱和溶液形成、晶种成形以及晶核生成三方面内容。其中过饱和溶液形成是结晶的前提条件,相关研究人员要根据药品种类的不同,来采用不同办法来进行化学原料药的生产结晶。对于晶种的成形,晶种应经过筛选,使其大小均匀,才能长出大小一致的晶体。而晶核生成,与成长一般不会自动形成,往往需借助于外部因素。因此,在结晶过程中,加入大小一致、形状均匀的晶种往往可以解决晶型大小不一致的问题,从而提高药品结晶的质量[8]。

4.4 结晶设备结构的优化

在设计结晶设备的应用过程中,相关研究人员应充分考虑溶液性质及黏度、杂质影响以及选择使用的设备结构,这是保证结晶效果的有效措施。在生产化学原料药的结晶过程中,可采用较低转速和大直径的搅拌桨叶。其中结晶搅拌器的选择应根据溶液流动的需要和功率消耗的情况来进行确定。对于结晶搅拌速度过小或过大问题,应通过选择适当的搅拌器来进行控制。对于搅拌速度较快所产生的结晶问题是形成的晶体结构易破碎、功率消耗会很大,而结晶脚搅拌的速度太慢,晶核就会发生沉积,进而影响化学原料药的生产效率。在选择结晶搅拌器时,应采用立式结晶设备,即框式搅拌器。据统计,应用立式结晶设备后,其高径比的作用效果要优于其他设备。这里指的高径比,是反应器高度与直径之比。具体来说,就是根据生产制药的具体工艺、生产操作要求、设备的强度以及造价控制等方面综合求得的[9]。

4.5 结晶设备材质的优选

医药行业中生产化学原料药的结晶设备大多采用搪玻璃和不锈钢。相关研究表明,生产过程采用搪玻璃后,其具有表面光滑以及耐腐蚀性能强等特点,这就使其很难发生附着现象。然而,由于其传热效率、导热系数较低以及温度变化的适应能力差,这就使其容易发生爆瓷事故。而不锈钢的生产应用具有导热系数大、热交换充分、使用寿命长、降温速度相对较快,导热性能好以及结晶速度较快等特点。但由于其光洁度存在一定缺陷,这就使反应材料容易在其表面产生药物附着,从而影响生产化学原料药的传热效率。由此可见,化学原料药生产结晶设备的材质选择,要根据市场环境以及产品需要来进行确定。例如,对于药品的生产需求为腐蚀性较大、易产生锅壁附着以及冷却温度差较小的,结晶设备可采用搪玻璃材质来进行生产。而对于药品的生产需求为腐蚀性不大、晶型较大且需要快速冷却的化学原料药,结晶设备可选择不锈钢材质来控制生产过程中的结晶问题[10]。

5 化学原料药生产自动化的实现方法

5.1 虚拟智能设计

仅靠对化学原料药的结晶问题控制难以推动医药行业的快速发展,相关建设人员还要将加大实现生产自动化的研究力度。具体来说,可通过模拟技术来提高化学原料药生产工艺流程的直观性,这就使得操作人员能以透明化的方式来进行工艺流程的合理性分析。此外,在这种虚拟的现实世界中,也可以检测未来设备的性能,对其进行优化改进,以节约日后的设备维护保养和维修时间。实际的智能设计,要面向技术服务的对象数据来进行模型建立以及模块化设计。据统计,在采用虚拟技术以及模拟技术后,能够使化学原料药的整个生产过程更加快速和清晰可读。在此技术支持下,相关作业人员就能更有效的控制结晶析出不畅等问题。

5.2 整个生产过程的优化

搅拌设备是生产化学原料药过程中,最主要的机械设备。采用新型的搅拌设备后,不仅能够实现生产建设的节能效果,还能加快反应速度,从而提高生产效率。对于生产材料而言,应避免采用旧材料所带来的产生问题。可采用膜技术以及纳米技术来解决产品生产反应缓慢以及生产效率不高问题。在应用上述科学技术后,化学原料药的生产就能在节省人工以及提高生产安全性的情况下,实现医药行业的现代化建设目标。此外,发达国家之所以依赖发展中国家进口原料药,是由于其生产会带来极大的环境消耗和人工成本使用。随着21世纪的到来,用环境换取经济发展的手段很难实现我国制定的可持续发展国策。基于此,医药行业在进行化学原料药的生产所带来的污染,应采取相应的环境保护措施,以降低经济发展所带来的生态环境影响问题[11]。

6 结语

综上所述,化学原料药的生产建设人员应在明确化学原料药生产现状以及研究化学原料药生产过程中结晶问题的重要性基础上,开展问题的原因、控制以及解决策略。其中具体的结晶问题控制措施有:结晶温度的有效控制;结晶溶剂的优选;添加晶种,提高结晶稳定性;结晶设备结构的优化;针对性的选择新型结晶设备以及结晶设备材质的优选。此外,相关建设人员还要通过实现化学原料药生产的自动化,来从源头上提高结晶问题的控制有效性。事实证明,只要对结晶问题进行有效控制,就能提高我国化学原料药的生产效率。这样一来,相关建设人员就能将更多的精力投入到实际生产的环境保护工作中。

摘要：针对目前医药行业进行化学原料药生产过程中存在的结晶问题,相关建设人员分析了当前化学原料药的生产使用现状,并通过研究结晶的产生原因来控制原料药的生产影响,其目的是为相关建设人员提供一些理论依据。

关键词：化学原料药,生产结晶问题

参考文献

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[5]阚鹿枫.兽用原料药生产GMP验收应关注的要点[J].中国兽医杂志,2011,11:77-78.

[6]柯华东.新建头孢无菌原料药生产设施如何符合2010版GMP要求的关键几个问题讨论[J].医药工程设计,2012,01:27-31.

[7]龚金梅,肖红卫,安庆,刘消寒.甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析[J].云南科技管理,2012,06:69-72.

[8]王宏亮,陈震.化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较[J].中国新药杂志,2014,09:998-1003.

[9]吴晓明,郑强.原料药产地变更对药品质量的影响[J].中国新药杂志,2014,12:1382-1389.

[10]陆晓维.多功能原料药合成车间工艺及工程设计探讨[J].化工与医药工程,2016,01:22-26.

非无菌原料药生产设备的清洁验证篇4

1 制定清洁SOP

制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂, 并确定清洁周期。

1.1 清洗方法的选择

清洗方法主要有手动清洗 (槽型混合机、三维混合机等) 和自动清洗 (配剂罐等) 。自动清洗重现性较好, 但对机器要求较高, 而且并不是适合所有的机器。手动清洗重现性差, 操作繁琐, 对人的要求较高。选择清洗方式要根据设备实际情况进行选择。

1.2 清洁剂的选择

常用清洁剂有饮用水或热饮用水、纯化水、注射用水、0.4%Na OH溶液、1%HCL溶液、乙醇、丙酮等。选用的清洁剂必须能够有效的清除残留物, 并且不影响到设备的正常使用。选择清洁剂时最好选用纯化水、热水、酸性和碱性水溶液等清除的清洁剂。如样品中含有脂溶性成分最好选用乙醇, 尽量避免使用丙酮等溶剂, 禁止使用止使用一、二级溶剂。选择清洁剂时除了考虑清洁剂残留问题还要考虑清洁剂和设备的相溶性 (避免清洁剂对设备、设施产生破坏) 以及清洁剂和清洁方法是否匹配。

1.3 清洁效期的选择

公用设备需要根据公用品种的特性以及微生物要求进行质量风险评估, 制定清洁有效期。生产单一品种的设备需要根据该产品在设备中的残留情况以及残留物料的稳定性情况进行风险评估, 制定清洁周期。

2 编写验证方案

验证方案清洗的标记物、最难清洁部位、取样、残留限度、回收率、分析方法验证等。

2.1 清洁标志物的确定

清洁标志物的确定需要根据生产线所有品种的活性成分和难清洗的成分进行分析评估, 选择活性最高、最难清洗的物质作为清洁标志物。如果生产的品种中既有毒性最大又有最难清洗的, 则两个均为清洁标志物或者选择允许残留浓度最低的产品为标记物[5]。

2.2 确定最难清洗部位

凡是死角、清洁剂不易接触的部位如密封垫圈的管道连接处, 压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由下变大处, 容易吸收吸附残留物的部位如内表面不光滑处等, 都应视为最难清洁部位[6]。

2.3 取样方法

2.3.1 最终淋洗水取样。

最终淋洗水取样可以对擦拭法不易取样的部位进行取样并且面积大, 适合不便拆卸的设备。最终淋洗水取样是根据淋洗水流经设备的线路和设备自身的特性, 选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口进行取样, 可能不能完全反应真实情况。

2.3.2 擦拭取样。擦拭取样的优点是能对最难清洗部位直接取样, 但取样过程较复杂, 容易受人为因素影响。

2.4 清洁效果的检查

一般先对外观进行目检、鼻嗅, 不能有可见的残留痕迹及残留气味。然后采用含量测定方法或TOC对残留物含量进行测定。如果采用淋洗水法取样还可以对淋洗水的PH值和电导率进行检测。一般情况下采用10 ppm的固定值 (也基于对毒性数据的评估) 作为清洁验证的可接受标准。微生物限度的可接受如没有其他特殊考虑因素, 建议根据生产区域的洁净级别选用GMP附录1中的表面微生物限度。如清洁剂采用有机溶剂, 必须对有机溶剂的残留进行验证。

3 验证的实施

验证的实施应严格按照批准的方案执行, 应及时、准确地填写清洁记录, 确保清洁过程完全按照清洁规程进行。验证应包括验证目的、执行和批准验证的人员职责、对所用的设备的描述、生产结束至开始清洁的时间间隔、每个产品、常规监测的要求、取样程序、明确规定取样位置、计算时所用的回收因子、每个生产系统或每个设备所使用的清洁规程、需连续执行的清洁循环的数量、分析方法、接受标准、再验证的时间等。

4 清洁方法的监控和再验证

4.1 日常监控

在日常生产中必须对清洁方法进行监控, 一般采用目测物可见残留和异物, 必要时也要进行取样检测。

4.2 再验证

已验证过的清洁程序通过变更管理进行控制。出现以下情况, 需进行清洁程序的再验证:当清洁剂的配方变更或引入新清洁剂或清洁程序参数发生改变时;当产品分组发生变化时, 根据新的产品分组重新评价决定是否需进行重新验证;当设备变更并可能影响到清洁效果时;当引入的新产品或新设备形成最差条件时, 并可能影响到验证结论时;当日常监测中发现异常结果时;定期再验证:每个清洁程序应定期进行再验证, 频率由企业根据实际情况制定。

摘要：清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动, 目的是确保产品不会受到来自同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂及微生物污染。一般分为开发阶段、准备阶段、验证的实施、监控和再验证闭。本文对非无菌原料药生产设备的清洁验证方法进行综述。

关键词：设备,清洁,验证

参考文献

[1]国家药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京:化学工业出版社, 2003:172-186.[1]国家药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京:化学工业出版社, 2003:172-186.

[2]周庆凯, 孙巍, 曹凤兰等.关于药品GMP生产设备的清洁验证的探讨[J].海峡药学, 201l, 23 (12) :259.[2]周庆凯, 孙巍, 曹凤兰等.关于药品GMP生产设备的清洁验证的探讨[J].海峡药学, 201l, 23 (12) :259.

[3]李月波, 沈菊平.清洁验证中清洁剂的选择和实验室研究[J].上海医药, 2004, 25 (4) :86-87.[3]李月波, 沈菊平.清洁验证中清洁剂的选择和实验室研究[J].上海医药, 2004, 25 (4) :86-87.

[4]黎阳.浅谈药品生产设备清洁验证[J].中国药事, 2008, 22 (8) :645.[4]黎阳.浅谈药品生产设备清洁验证[J].中国药事, 2008, 22 (8) :645.

[5]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南-原料药[M].北京:中国医药科技出版社, 2011:232.[5]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南-原料药[M].北京:中国医药科技出版社, 2011:232.