不同种类栓塞剂联合经皮肝穿刺注射无水酒精碘化油乳剂治疗中晚期肝癌的疗效评价(附58例分析)

关键词： 手术 临床 患者 放化疗

肝细胞癌是临床常见恶性肿瘤之一, 死亡率仅次于胃癌占第2位[1]。临床上首选的治疗方法是手术结合放化疗, 然而, 只有不到30%的患者有机会手术治疗, 约70%的HCC患者在发现就诊时已属中晚期, 癌细胞大多已扩散, 失去了外科手术治疗的时机[2]。因此, 经导管肝动脉化疗栓塞术 (Transcatheter Artery Chemoe Mbolization, TACE) 已广泛应用于中晚期肝癌的治疗, 成为目前不能手术切除肝癌的首选治疗方法[3]。肝动脉化疗栓塞 (TACE) 是目前公认的治疗中晚期肝癌的有效方法之一[4]。栓塞剂的选择及应用至关重要, 不同的栓塞剂介入治疗中晚期肝癌往往达到不同的治疗效果。该研究回顾性研究2002年3月—2012年12月的58例通过不同介入模式治疗中晚期肝癌患者, 分析研究不同种类栓塞剂联合无水酒精碘化油乳剂注射治疗 (Percutaneous Lipiodol-etanol Injection Tumor, PLEIT) 中晚期肝癌及疗效评价, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择58例不能手术的中晚期肝癌行TACE及TACE-PLEIT治疗, 其中, 男42例, 女16例, 年龄42~78岁, 平均年龄55.5岁。依据治疗方法将58例中晚期肝癌分为TACE组和TACE+PLEIT组。其中, 32例单纯行TACE治疗, 26例行TACE+PLEIT治疗。所有患者均进行CT并CT增强扫描检查, DSA肝动脉造影检查。选择标准:①巨快型、多发结节型、转移性肿瘤;②肿瘤无法切除的首次治疗病例;③肝功能Child A或B级[5], 无腹水。经统计学数据处理, 在年龄、主肿瘤大小、肝功能Child A级比例、术前AFP数值等方面两组病例差异无统计学意义, 有可比性。

1.2 临床资料

在58例中晚期肝癌患者中, 30例经过B超引导下穿刺活检, 病理证实;28例符合肝癌制定的诊断标准, AFP>400μg/L患者38例;AFP20~400μg/L患者14例;AFP<20μg/L 6例。主要临床表现为腹痛、纳差、消瘦、肝脾肿大, 部分出现黄疸。

1.3 治疗方法

使用JE-9800大型C型壁DSA检查, 采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉, 选择4FRH导管行腹腔动脉或肝总动脉DSA造影, 然后, 在超滑导丝引导下, 将导管插至肝右或肝左动脉, 用微导管超选择进入肿瘤供血动脉分支内, 在造影确定后固定导管进行介入栓塞治疗。采用4种不同栓塞剂对58例HCC患者行肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 。化疗药物为:5-FU (0.5~1.0 g) , DDP (40~60 mg) , MMC (10~20 mg) , THP (20~40 mg) ;其中, 38例行碘化油+明胶海绵颗粒栓塞, 10~20 m L碘化油+THP (20 mg) 混合乳化制成混悬液, 最后用明胶海绵颗粒栓塞。12例行碘化油+无水酒精 (1∶1~3∶1) +丝裂霉素 (MMC) 乳化后栓塞。用量:3~20 m L (碘油1.5~13 m L, 无水酒精1.5~7 m L) , 丝裂霉素用量:4~20 mg (平均16mg) , 全部12例HCC患者, 术前均经导管注射2%利多卡因5~7m L, TAE后15 min重复血管造影, 显示肿瘤血管栓塞后供血情况。8例行40%碘化油+5%鱼肝油酸钠 (2∶1) +THP乳化后制成乳剂栓塞, 用量:40%碘化油4~15 m L, 5%鱼肝油酸钠2~7.5 m L, 吡柔比星 (THP) 5~20 mg, 平均16 mg, 最后用明胶海绵颗粒 (1 mm×1 mm) 栓塞肝动脉3级以下血管。栓塞治疗后, 肝内肿块周围肿瘤血管完全阻断, 栓塞部位碘化油聚集 (图1~5) 。TACE治疗后2周, 对其中26例联合PLEIT治疗, 在B超穿刺探头引导下, 对肿块周边部位及TACE治疗后碘油滞留稀疏区, 采用多点、多角度穿刺肿块注射无水酒精碘化油乳剂5~20 m L, 注射比例 (碘化油∶无水酒精=1∶9) , 一般小病灶 (2~3 cm) 2~8 m L, 大病灶 (3~5 cm) 10~20 m L, 1~2次/周, 4~6次为1个疗程。

1.4 近期疗效评价标准

按照WHO制定的实体瘤客观疗效评价标准评价疗效[6], 从第1次TACE及TACE+PLEIT术后3个月, 观察肿瘤大小变化情况, 全部58例HCC患者, 通过CT扫描分析, 无论是巨块型、结节型或转移性肿块均有不同程度的缩小。

图1为CT平扫, 肝右叶示有占位性病变

图2为CT增强扫描:动脉期显示粗大肝右动脉供血

1.5 统计方法

采用SPSS13.0统计软件对数据进行处理, 计量资料比较采用t检验, 计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 肝动脉DSA造影表现

经导管注射碘海醇10 m L, 在DSA监视下观察肿瘤血管栓塞情况在TACE组中, 肿瘤血管消失 (10/32) 占31.2%, 明显减少 (14/32) 占43.7%, 稍减少 (8/32) 占25.1%。在TACE+PLEIT组中, 肿瘤血管消失 (18/26) 占69.2%, 明显减少 (8/26) 占30.8%, 无明显肿瘤新生血管形成。

2.2 AFP值改变

在32例TACE组中, 治疗前AFP阳性28例, 占87.5%, 治疗后22例下降占78.5%, 其中, 12例占54.5%降至正常, 8例占36.7%降至原数值的25%以下, 另2例占8.8%降至原数值的25%以上。在26例TACE+PLEIT组中, 治疗前AFP阳性23例, 占97.2%, 治疗后全部HCC患者AFP均下降, 其中, 18例 (78.3%) 降至正常, 另5例 (21.7%) 降至原数值的25%以下。对治疗前两组AFP阳性HCC患者 (TACE组28例, TACE+PLEIT组23例) , 治疗后AFP降至正常及下降情况进行统计学处理, 两组AFP资料差异有统计学意义 (χ2=12.61, P<0.05) 。

2.3 生存期比较观察

TACE组HCC患者1、2、3年生存率分别为:24/32 (75%) , 12/32 (37.5%) , 5/32 (15.6%) ;TACE+PLEIT组HCC患者1、2、3年生存率分别为:25/26 (96.2%) , 22/26 (84.6%) , 12/26 (46.1%) 。两组3年生存率差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

注:χ2=9.07, P<0.05。

2.4 并发症

两组治疗后有不同程度的发热, 体温一般在38℃左右, 可持续2~9 d。其中, TACE组占28例, TACE+PLEIT组占25例, 几乎所有58例中晚期肝癌患者, 经两种方法治疗后均出现恶心、胸闷及上腹部局部胀痛等栓塞综合征, 对症处理后多于1周内好转。TACE+PLEIT治疗中, 20例有一过性刺激性疼痛, 可能为无水酒精流出或刺激肝包膜所致, 对症治疗后好转。

3 讨论

TACE及TACE+PLEIT是目前原发性肝癌非手术疗法中最有效的手段之一。根据随机对照试验及Meta分析的结果, 化疗栓塞法可将中期患者的中位生存时间从16个月延长至19、20个月, 被认为是这部分患者的标准治疗[7]。该组58例HCC患者, 采用TACE及TACE+PLEIT治疗, 肿瘤血管消失及供血动脉减少率明显增加, AFP较治疗前降至正常或明显减低, 生存期明显延长。目前, TACE序贯联合消融治疗HCC, 效果更佳显著, 各种手段的消融联合TACE可使肿瘤完全坏死率由单纯TACE的20%提高到80%~90%, 利用CT定位进行消融治疗HCC是目前开展的重要介入技术, 具有广泛的临床意义。

TACE适用症是肝肾功能无严重损害且无严重黄疸及腹水的病人[8]。王艳红等[9]学者认为TACE对肿瘤的抑制主要归功于肿瘤供血血管的栓塞。使用不同的栓塞剂, 比如:碘化油、无水酒精、明胶海绵颗粒、鱼肝油酸钠;结合化疗药物进行TACE介入治疗, 可得到不同的治疗效果。原因是不同栓塞剂在进行TAE过程中, 其栓塞剂的作用机理不同。碘化油:可使癌细胞核固缩、破碎和溶解, 引起癌细胞坏死, 不仅发挥血管栓塞作用, 而且, 作为化疗药物载体, 让化疗药物缓慢释放发挥药物的持续作用, 而且自身还能起到间接杀伤肿瘤细胞作用。无水酒精:可以迅速使细胞膜脱水和蛋白质变性而发生凝固坏死, 随后引起纤维化和小血管栓塞, 导致肿瘤细胞死亡[10]。陆重见[11]对56例巨块型肝癌用无水乙醇和同等剂量的碘化油行超选择性肝动脉完全性充填栓塞, 发现无水乙醇明显有效地使肿瘤组织缩小, 同时, 乙醇比较容易聚集在肿瘤内部广泛分布且不易向正常组织扩散, 使乙醇对正常肝组织影响较小。明胶海绵颗粒:是一种末梢血管栓塞剂, 除机械性栓塞外, 其框架内可被红细胞填塞, 在血管内引起血小板凝集和纤维蛋白沉积, 很快形成血栓, 加之它引起血管痉挛, 也促使血栓形成, 帮助血管栓塞。鱼肝油酸钠:是不饱和脂肪酸盐, 可使小血管血流变慢, 血液淤滞, 还可使血管内皮细胞损伤、脱落, 具有较强的诱导血小板聚集作用。①它首先使微循环及动脉末梢受损;②使血细胞崩解, 血浆成分析出, 其沉淀物导致小血管的广泛淤塞;③被激活的内源凝血系统使较大动脉内继发血栓形成。张跃伟等[12]采用明胶海绵颗粒与吡柔比星栓塞化疗栓塞治疗巨块型肝癌取得较为满意的疗效, 临床前景广阔。

根据资料观察, 在TACE介入化疗方案中, 经导管注入化疗药物, 如:5-FU、DDP、THP、MMC等, 肿瘤内药物浓聚, 可达全身静脉给药化疗浓度的100~400倍, 将肝癌细胞暴露于高浓度的化疗毒性药物中, 使靶血管损伤、闭塞, 导致肝癌细胞凋亡、坏死。单纯的TACE介入治疗, 能够有效延长HCC患者的生存周期, 甚至部分HCC患者经过TACE治疗后, 还能进行2期手术切除, 但是, 单纯的TACE治疗难以完全阻断肿瘤血管及杀灭所有肝癌细胞。吴沛宏等[13]报道, 单纯TACE的肿瘤完全坏死率仅在20%~30%、根据近几年的介入治疗经验, 笔者认为:TACE联合PLEIT治疗中晚期肝癌疗效明显高于单纯TACE治疗, HCC患者的生存期明显延长, TACE组:1、2、3年的生存率分别为75%、37.5%、15.6%。TACE+PLEIT组:1、2、3年生存率分别为96.2%、84.6%、46.1%, 由此可以看出, TACE+PLEIT治疗方法的效果明显好于单纯TACE治疗, 无水酒精可破坏肿瘤细胞产生大分子活性物质, 同时破坏肿瘤血管使其闭塞, 同时, 经皮肝穿刺注射碘化油乳剂进一步栓塞TACE治疗中细小分支及侧枝循环的存在。因此, TACE+PLEIT治疗HCC效果更好, 弥补了单纯TACE留下的不足。经皮肝穿刺注射无水酒精碘化油乳剂 (PLEIT) 治疗中晚期肝癌已成为当前肝癌治疗的热点, 其机理是利用高浓度酒精迅速使细胞膜脱水和蛋白质变性而发生凝固坏死, 随后引起纤维化和小血管栓塞, 导致肿瘤细胞死亡。TACE联合PLEIT补充治疗中晚期肝癌, 具有协同互补作用, 在保护肝功能, 缓解肿瘤进展, 改善患者生存质量起到一定效果。

综上所述, TACE联合PLEIT治疗中晚期肝癌可获得较单纯TACE治疗高的近期疗效和Ⅱ期手术切除率, 对肝癌患者来说是一种安全性高, 疗效好的方法。就目前介入手术而言, 是国内广泛进行的最有价值的治疗方法。

摘要：目的 探讨不同种类栓塞剂经肝动脉灌注化疗栓塞 (TACE) 经皮肝穿刺注射无水酒精碘化油乳剂联合治疗中晚期肝癌的疗效评价。方法 采用不同栓塞剂结合化疗药物进行TACE单独治疗中晚期肝癌32例;TACE-PLEIT联合治疗26例。术后对比1年、2年、3年生存率并对其疗效进行评价。结果 TACE组肿瘤血管消失有效率为31.2%, TACE-PLEIT组肿瘤血管消失有效率为69.2%。所有治疗前AFP阳性HCC患者, 治疗后均有不同程度的降低。TACE组1、2、3年生存率分别为75%、37.5%、15.6%, TACE-PLEIT组1、2、3年生存率分别为96.2%、84.6%、46.1%。结论 采用不同栓塞剂化疗栓塞 (TACE) 联合PLEIT是治疗中晚期肝癌最有效方法, 可以提高HCC患者的疗效及生存期。

关键词：栓塞剂,肝细胞癌,无水酒精,碘化油,疗效评价

参考文献

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