DNA错配修复基因与子宫内膜癌相关性研究进展

关键词： 基因

错配修复 (MMR) 基因最初是在1993年由Fishel等在研究遗传性非息肉性结直肠癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 的过程中分离出的一组遗传易感基因, 该基因系统在维持基因组稳定性方面起着重要作用。近年来已在多种肿瘤中检测到MMR基因的突变, 如结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等, 对MMR基因的研究也逐渐成为热点。本文就近年来DNAMMR基因系统和子宫内膜癌 (carcinoma of endometrium, EC) 相关性研究进展作一综述。

1 MMR基因突变与EC发病风险

迄今为止已分离鉴定9种人类同源的MMR基因, 即h MSH2、h M S H 3、h M S H 4、h M S H 5、h M S H 6、h M L H 1、h M L H 3、h P M S 1和h P M S 2。9 0%H N P C C与这些基因的异常有关, 其中h M S H 2、h MLHl与EC关系最为密切。EC是HNPCC家族中最常见的肠外恶性肿瘤, 大约20%~30%的HNPCC女性表现为EC。HNPCC家族携带MMR突变基因的女性终生患EC的风险为60%, 而普通人群仅2.3%[1]。Vasen等通过对19个HNPCC家族的382位亲属进行研究发现, h MSH2和h MLHl突变基因携带者发生EC的风险分别为61%和42%。此外, h MSH6和h MLH3的突变也增加EC的发病风险[2]。

2 MMR基因表达与EC发生、发展

子宫内膜细胞是不稳定细胞, 其基因复制活跃, 错配几率高, 对MMR系统的依赖性较高。MMR基因一旦发生改变, 可导致广泛的肿瘤易感。朱艳宾等用免疫组化方法检测了104例子宫内膜癌、8例子宫内膜非典型增生及35例正常子宫内膜 (其中增生期17例, 分泌期18例) 中h MSH2、h MLHl蛋白表达情况, 结果显示:子宫内膜癌、子宫内膜非典型增生、正常子宫内膜增生期和分泌期h MSH2表达缺失率分别为68.3%、50%、5.9%和5.6%。h MLHl表达缺失率分别为64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生h MSH2、h MLHl的表达缺失率明显高于正常增生期及分泌期子宫内膜 (P均为0.0001) ;子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌组织h MSH2、h MLHl表达缺失率无明显差异 (P分别为0.294, 0.132) , 说明h MSH2、h MLHl表达缺失可能与子宫内膜癌发生早期有关。

薛凤霞等用甲基化敏感性核酸内切酶酶切方法 (PCR法) 和甲基化特异性PCR方法 (MSP法) 检测48例子宫内膜癌、6例子宫内膜不典型增生及34例正常子宫内膜 (其中增生期19例、分泌期15例) 组织中h MLH1和h MSH2启动子甲基化状态, 结果显示:子宫内膜癌、子宫内膜不典型增生、正常子宫内膜增生期和分泌期组织中h MLH1启动子甲基化率分别为37.5%、0/6、0/19和0/15, h MSH2启动子甲基化率分别为12.5%、0/6、0/19和0/15。提示子宫内膜不典型增生及正常子宫内膜组织中h MLH1、h MSH2基因启动子均无甲基化, 子宫内膜癌组织h MLH1启动子甲基化率明显高于正常子宫内膜 (P=0) , 子宫内膜癌组织h MSH2启动子甲基化率较正常子宫内膜高, 但差别无统计学意义 (P=0.087) 。说明子宫内膜癌的发生发展可能与h MLH1启动子甲基化有关。

也有研究认为, MMR基因缺陷与异常的肿瘤抑制基因联合作用可加速肿瘤的发生。Yong等对MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠的肿瘤发生情况进行研究, 结果显示, 与MSH6-/-和p53-/+单基因敲除小鼠相比, MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠死于恶性肿瘤的速度明显加快 (P<0.001) 。因此认为MSH6的缺失与p53基因的杂合性丢失相互作用可促进肿瘤的发生发展。

3 MMR基因缺陷与EC预后

此外, MMR基因缺陷的EC患者多预后不良。Cohn等利用免疫组化法对336例EC患者MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况进行检测, 结果显示, 29%的EC患者有MMR基因缺陷, 且MLH1表达缺失的患者明显增加淋巴管和宫颈浸润的风险, 与预后呈负相关。

4 展望

从MMR基因被发现至今, 对其研究已取得了很大进展。相信随着MMR基因研究的深入及分子生物学技术的发展, 能使人们进一步理解MMR基因突变所致EC的发病机理, 并将检测MMR基因突变作为筛选EC高危人群的有效方法, 使EC的预防和早期诊断成为可能。

摘要：DNA错配修复 (mismatch repair, MMR) 基因是人体细胞中存在的一种能识别并修复DNA碱基错配的安全保障系统。近来研究发现, MMR基因缺陷可增加子宫内膜癌发病风险, 与子宫内膜癌发生、发展及不良预后有关。本文综述MMR基因与子宫内膜癌相关性研究进展。

关键词：DNA错配修复,碱基错配,肿瘤,子宫内膜癌

参考文献

[1] Liu FS.Molecular carcinogenesis of endometrial cancer[J].Taiwan-ese J Obstet Gynecol, 2007, 46 (1) :26～32.

[2] Taylor NP, Powell MA, Gibb RK, et al.MLH3Mutation in Endome-trial Cancer[J].Cancer Res, 2006, 66 (15) :7502～7508.