药用明胶（精选三篇）
药用明胶 篇1
胶囊已经成为除片剂外的口服固体制剂的主要剂型之一，我国采用明胶空心胶囊剂型的制剂产量约占口服固体制剂总产量的20%[1]。截止到2010年底，已批准的胶囊生产企业有3 000多家，明胶空心胶囊年产量1 000多亿粒，占全世界空心胶囊市场的30%[2]。药用明胶空心胶囊是一种特殊的药用辅料，其与药品一起进入人体的消化系统，最终为人体所吸收，所以其质量好坏直接关系到用药的安全。目前我国在2010年版《中华人民共和国药典》中，对药用明胶空心胶囊质量标准有着明确的规定，如表1所示。
1 关键质量问题
1.1 重金属
目前，明胶为原料的药用空心胶囊中重金属(铬、砷、汞、铅等)的含量的限度问题是社会最关注的问题。为什么重金属含量在药用明胶中会如此之高呢?主要原因是有些不法企业在生产时使用蓝矾皮胶代替药用明胶。合格的药用明胶所用的牛骨应是除去牛身上具有感染风险的头盖骨和脊椎骨，猪皮、牛皮应是新鲜皮或冷冻皮，且生产过程的卫生控制情况(包括生产环境、生产装备、中间控制、卫生管理、人员管理等方面)应符合相关法规要求[2]。蓝矾皮胶是采用制革厂经过铬盐鞣制后剔除下来的革皮废料经加工生产的胶，含有较多量的铬，对人体健康存在严重的潜在性危害，只能作为工业胶用。在制革鞣制过程中，铬离子与胶原蛋白起了络合反应，形成了含铬蛋白络合物。目前，尚无有效除去铬离子的方法。
早在2004年中央电视台就报道了山东滨州用蓝矾皮制食用明胶的状况[4]。北京中国疾控中心卫生与中毒控制所、中国药品生物制品检定所、北京营养源研究所、中科院理化研究所、国家三胶产品质量监督检测中心等5家单位分别进行铬含量测定，蓝矾皮胶中的铬含量一般都高达50 mg/kg左右，有些甚至更高[5]。蓝矾皮胶中的六价铬若被人体长期吸收，会引起粘膜发炎、溃疡、皮肤过敏、皮肤湿疹、鼻中隔溃疡、喘息性气管炎等。六价铬中微溶于水的盐有致癌作用，同样，其他重金属(铅、坤、镉)，也会对人造成神经系统、免疫系统、心血管系统毒性，影响人身体健康。
所以2010年版《中国药典》新增铬含量的检查项，采用原子吸收法，规定铬含量不得超过2 ppm。但是同样会引起严重毒性的其他重金属元素并没有分别设定限量控制标准，只是规定重金属总量(以Pb计)不得超过40 ppm，不能达到很好的控制质量的目的。
1.2 防腐剂和抑菌剂
微生物检测是药品必须执行的通则，并且对于明胶胶囊，其自身更有利于微生物的繁殖。所以，一些企业由于自身生产的环境和卫生条件较差，导致生产过程微生物指标无法完全控制，为达到防腐的目的，人为地加入防腐剂和抑菌剂。但是过多地加入防腐剂和抑菌剂也增加了药品的毒性，在日本，由于尼泊金的毒副作用，这一类防腐剂是被禁止人体服用的[6]。另一方面，环氧乙烷工艺灭菌也是当前空心胶囊的一个安全隐患[7]，世界卫生组织癌症研究中心将其分类为2A，在欧美等地区禁止用于药物灭菌，然而目前国内的胶囊厂家仍普遍采用环氧乙烷进行胶囊灭菌，对人体的危害很大，主要是遗传毒性和生殖毒性[8]。
所以，2010年版《中国药典》新增加对羟基苯甲酸酯类检查项，以控制药用明胶空心胶囊中抑防腐剂的添加，在保留氯乙醇检测的基础上同时新增加环氧乙烷的检查项，环氧乙烷的含量严格控制在0.000 1%以内，以增加胶囊的安全性。
1.3 β—受体激动药
β—受体激动药是一种普遍使用的兽药，主要作用是促进动物生长，减少脂肪沉积，提高瘦肉率。但是，长期食用含有β—受体激动药残留的食品将对人体健康产生极大的危害。我国农业部已正式下文严禁克伦特罗作为饲料添加剂使用[9]。近年，包括克伦特罗、沙丁胺醇、莱克多巴胺在内及其他受体激动剂也开始非法用于动物生产，加大了执法和检测的难度[10]。明胶的生产材料多为屠宰场提供的牛、猪羊等的皮毛、骨头。在我国，兽药和药物添加剂的大量使用，在对人类健康和环境造成危害的同时，也增加了对药用明胶空心胶囊质量的担忧，但是，目前国内对药用明胶空心胶囊的兽药残留检测还未引起重视，尚无相关报道。
2 解决方法
2.1 完善质量标准
以中药出口重金属含量为例，国际上对我国中药产品中的重金属元素大多有限量控制[11]，如美国禁止含Hg、Pb的中药进口;新加坡规定中药中铅(Pb)<20 ppm，镉(Cd)<5 ppm，汞(Hg)<0.5 ppm，铜(Cu)<155 ppm;法国中药材标准规定：铅(Pb)<5 ppm，汞(Hg)<0.1 ppm，镉(Cd)<0.2 ppm[12][13]。《欧盟食品卫生标准》明确规定[14]：铅<1.0 mg/kg，镉<1.0 mg/kg，汞<1.0 mg/kg，砷<2.0 mg/kg，中华人民共和国对外贸易经济合作部《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》(WM 2—2001)规定[15]：铅<5.0 mg/kg，镉<0.3 mg/kg，汞<0.2 mg/kg，砷<2.0 mg/kg。
对广州医药市场5家企业生产的药用明胶硬胶囊壳中的铅、镉、汞、砷的含量测定分别为3.53～11.0、0.13～0.42、0.09～0.18、0.07～0.17 mg/kg，依据《明胶空心胶囊》(YBX—2000—2007)标准判断，5家企业生产的药用明胶硬胶囊壳中重金属含量符合明胶空心胶囊的要求;若参照《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》，则部份产品铅、镉含量超标;参照欧盟食品卫生标准，则铅含量超过国际标准。所以，现行明胶空心胶囊标准已不能满足我国胶囊制剂药品的出口需要，明胶硬胶囊壳的质量标准迫切需要与国际接轨，对现行明胶空心胶囊标准应进行修订[16]。
2.2 改进检测方法
从目前的研究来看，药用明胶空心胶囊重金属含量的测定，鲁丹采用微波消解—端视ICP—AES法测定了食用明胶中铅、铬和砷[17]，刘立行、于萌采用非完全消化火焰原子吸收光谱法测定了明胶中钙镁[18]，邱知红采用微波溶样ICP OES测定明胶制空心胶囊中的无机元素[19]，相比较前两者，此方法更可以将空心胶囊中的无机辅料完全消解，为研究、控制空心胶囊质量提供科学依据。
对于药用明胶空心胶囊环氧乙烷含量的测定，2010版《中国药典》采用高效液相方法。同时有研究表明，王惠华等用气相色谱法测定食品中的环氧乙烷残留量，检出范围在3.8～38μg，具有良好的线性关系[20];杨清华等用顶空气相色谱法测定醋酸烯诺孕酮埋植剂环氧乙烷残留量[21]，有较好的精密度和准确度。
关于β—受体激动药含量测定，借鉴动物源性食品的测定方法，由于明胶的强吸水性，又加以改进，朱韵洁等采用超高液相色谱—串联四级杆质谱法测定药用明胶空心胶囊中9种β—受体激动药残留量[10]，方法快速、准确、敏捷。
对羟基苯甲酸酯类的含量测定，目前多以HPLC为主。孙珊等用反相HPLC法测定:羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯的含量[22];郑金琪等采用高效液相色谱法，建立对羟基苯甲酸甲酯钠的含量测定及有关物质检查方法[23]，方法专属性强、准确、敏捷。
2.3 发展非动物源明胶胶囊工艺
2.3.1 植物明胶胶囊
植物胶囊的优势在于：含水量低，非常适合吸湿性强和对水分敏感的药物的充填;具有适用性广、无交联反应风险和稳定性高的优点;无防腐剂，植物胶囊不易生长微生物;植物胶囊在低湿条件下几乎不脆碎，高温下囊壳性状依然稳定。
目前的研究包括郭卫强等用海藻酸盐为主料，加入卡拉胶和K+组成凝固体系制备空心明胶胶囊[24]，张东等使用褐藻胶制备肠溶空心明胶胶囊[25]，张小菊等人将魔芋精粉主要成分葡甘聚糖经羧甲基化改性后，用作空心胶囊的囊材[26]，庄绍冰等人用中药白的干燥块茎获得的多糖来制备空心胶囊[27]。中国科学院海洋研究所欲秦皇岛药用胶囊有限公司生产海藻多糖药用植物空心胶囊，在生物利用度和生物等效性方面表现很好[28]。
2.3.2 羟丙甲基纤维素（HPMC)
使用羟丙甲基纤维素(HPMC)的有利方面在于：HPMC强度、柔软性稳定，基本无吸湿作用，耐高温，生物利用度不变。日本盐野义胶囊公司生产的HPMC胶囊“Quali2V”已在90年代末获西方多个国家的专利。现已在日本和欧美国家上市销售，作为药品或保健品的胶囊剂新产品[29]。
2.3.3 鱼明胶
鱼类和甲克类疾病污染的问题较少，可以成为新的胶原资源的开发。但是由于结构上的差异，鱼胶原的热稳定性低于哺乳动物较远，其变性温度也低，作为牛、猪等胶原的替代品，只能在一定范围内利用其特性，并考虑进行改性和尝试其新的用途[30]。
3 结语
胶囊在药品、食品及化妆品等行业有广泛的用途，严格控制药用明胶空心胶囊的质量，以保障人们在服用治病药物、保健食品时起到良好的治病强身的效果，同时又避免受到有害物质的伤害。提高政府授权检测机构的检测水平，建立药用明胶空心胶囊的检测方法和标准体系，切实保障人们用药安全。(*导师、通讯作者：梁毅)
摘要：胶囊是最常见的药物制剂,药用明胶空心胶囊是一种特殊的药用辅料,其与药品一起进入人体的消化系统,最终为人体所吸收,所以其质量好坏直接关系到用药的安全。主要从重金属、防腐剂、抑菌剂以及β-受体激动剂等方面提出药用明胶胶囊的关键质量问题和相应的解决方法。
药用明胶 篇2
国家食品药品监督管理局
公告
2012年 第25号
关于严格实施药用明胶胶囊和胶囊剂
药品批批检的公告
为确保公众用药安全，国家食品药品监督管理局决定，自2012年5月1日起，凡药用明胶、胶囊和胶囊剂药品生产企业必须对购进的原辅料和销售的产品逐品种、逐批次严格检验（具体要求已另文通知），否则不得生产和销售相关产品。
药品生产企业要对本企业2012年4月30日前生产并上市销售的胶囊剂药品限期进行铬限量检验，具体要求如下：
（一）药品生产企业必须对本企业已上市药品的质量负责，所有胶囊剂药品生产企业必须对本企业已上市销售使用的胶囊剂药品逐品种、逐批次地进行铬限量检查，并向社会公告检验结果。
（二）经检验发现铬超标药品，企业要立即主动召回。
（三）上述工作必须在2012年5月31日前完成。
（四）各级药品监管部门要监督企业落实上述要求，加大日常监督检查工作力度和检验频次，经检验发现市场仍有铬超标药品的，对生产企业将依法从重处罚。
特此公告。
国家食品药品监督管理局
二○一二年四月二十七日
国家食品药品监管局要求企业实施药用明胶、胶囊
和胶囊剂药品批批检验
2012年04月27日 发布
药用明胶 篇3
1 材料和方法
1.1 仪器
日立Z-5000型石墨炉原子吸收分光光度计, 铅空心阴极灯 (北京瑞利普光电器件厂) , 镉空心阴极灯 (北京瑞利普光电器件厂) 。
1.2 试剂
浓硝酸;1%硝酸溶液;20 g/L磷酸二氢铵溶液;稀释液 (取1%硝酸和10 g/L磷酸二氢铵按1 ∶1比例混合) ;1000 μg//L镉标准储备液 (国家标准物质研究中心) , 100 μg/L镉标准应用液, 用1%硝酸溶液稀释。以上试剂均为优级纯, 实验用水为超纯水。
1.3 分析步骤
1.3.1 仪器工作条件
见表1。
1.3.2 样品前处理
取药用明胶硬胶囊壳0.5 g, 置100 ml烧杯中, 加1%硝酸溶液20 ml, 置65 ℃水浴中搅拌, 使溶化。用稀释液将消解液转移至50 ml容量瓶中, 定容并摇匀备用。
1.3.3 空白对照
除不加入药用明胶硬胶囊壳, 其余操作同1.3.2。
1.3.4 标准曲线的绘制
将100 μg/L镉标准溶液用稀释液配制成0、1、2、3、 4、5 μg/L共6点标准系列, 按仪器工作条件进行测定, 进样量为10 μl, 绘制工作曲线。
1.3.5 样品测定
在测定标准系列的同样条件下, 测定样品溶液和空白对照溶液, 进样量为10 μl。由测得的样品含量值减去空白对照的含量值, 查标准曲线得到待测元素的浓度。
1.4 计算
按式计算药用明胶硬胶囊壳中镉含量:
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式中:X—药用明胶硬胶囊壳中镉含量, μg/g;A1—测定试样消化液中镉含量, μg/L;A2—空白液中镉含量, μg/L;V—试样消化液总体积, L;m—试样质量, g。
2 结果与讨论
2.1 线性范围与检测限
按本方法给定条件下, 镉含量在0～5 μg/L浓度范围内线性关系良好, 同归方程为A=0.01262 C+0.02238, 相关系数r=0.9978, 仪器检出限为0.03 μg/L (10次连续重复测定空白吸光度的3倍标准偏差) 。
2.2 回收率试验与精密度试验
称取3份0.5 g的药用明胶硬胶囊壳样品, 在消化前加标, 并上机测定, 每个样品做6次平行试验, 测定结果见表2。
2.3 样品测定结果
在广州市场上随机抽取5家供应量大的药厂生产的药用明胶硬胶囊壳, 按本方法给定的条件进行检测, 测定结果见表3。
3 结论
石墨炉原子吸收法具有灵敏度高、试样用量小等优点, 适合痕量元素的分析。应用本方法测定药用明胶硬胶囊壳中的镉含量具有前处理简便、结果准确、精密度好的特点, 本方法适用于测定药用明胶硬胶囊壳中镉的含量。
本次检测的5个药厂生产的药用明胶硬胶囊壳含量在0.13～0.42 μg/g浓度范围内, 参照中华人民共和国轻工行业标准《药用明胶》[3]规定:镉≤0.5 μg/g, 则本次检测的5个药厂的硬胶囊壳含量符合行业标准要求;参照中华人民共和国外经贸行业标准《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》[4]规定:镉≤0.3 μg/g, 则厂家编号为3的药厂生产的药用明胶硬胶囊壳镉的含量较高, 可能会增大制剂中镉含量, 导致镉超标的现象。
《中华人民共和国药典》 (2005年版) 修订时, 没有收录空心胶囊及肠溶空心胶囊标准。目前, 企业执行的仍然是2000年版药典标准, 但因2000年版药典标准中各项指标比较陈旧, 只规定了药用明胶硬胶囊壳含重金属总量不得超过40 ppm, 没有制定对重金属各元素分别的限量控制标准, 在质量可控性等方面已不能适应行业发展要求[5]。目前, 明胶为原料的空心胶囊中重金属 (铬、砷、汞、铅) 含量的限度问题是最值得关注的问题[6], 胶囊尽管不是药物, 但它是随着制剂进入了人的胃肠道, 它的安全性问题严重影响着人体的健康。我国是制剂出口大国, 但是每年都有一些药品和保健食品因为胶囊安全指标达不到进口国的要求而失去出口机会。因此, 建立重金属中各元素的限量标准具有重要的意义。
摘要：目的探讨广州市医药市场上销售的药用明胶硬胶囊壳中重金属元素镉的含量, 为建立药用明胶硬胶囊壳中重金属元素镉的检测标准方法和限量控制标准提供科学依据。方法利用石墨炉原子吸收分光光度法检测药用明胶硬胶囊壳中镉的含量。结果该方法线性范围为0～5μg/L, 回归方程为A=0.01262C+0.02238 (r=0.9978, n=3) , 回收率为99.3%～100.1%, 仪器检出限为0.03μg/L。所测定的硬胶囊壳中镉含量在0.13～0.42μg/g浓度范围内。结论该方法测定药用明胶硬胶囊壳中的镉含量具有前处理简便、回收率高、结果准确、精密度好的特点, 适用于测定药用明胶硬胶囊壳中镉的含量。
关键词：硬胶囊壳,镉,石墨炉原子吸收分光光度法
参考文献
[1]张大国, 张贞丽, 韩丽.连翘中铅与砷的含量测定.时珍国医国药, 2000, 11 (2) :297-298.
[2]顾丽贞, 段颖健.中成药中铅、镉、汞、砷4种有害元素的含量测定及意义.微量元素与健康研究, 1998, 15 (1) :44-45.
[3]QB 2354-2005.药用明胶.
[4]WM2-2001.药用植物及制剂进出口绿色行业标准.
[5]郑琴, 陈青阳, 杨明, 等.空胶囊的研究现状及解决中药胶囊吸潮问题的思考.江西中医学院学报, 2007, 19 (6) :74-77.
