关键词:
抗动脉硬化(精选九篇)
抗动脉硬化 篇1
1 抑制血管平滑肌细胞异常增殖
血管平滑肌细胞 (Vascular smooth musde cell, VSMC) 增殖在动脉粥样硬化、经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄和高血压等多种心血管疾病的发生发展过程中起关键作用[1]。血管平滑肌细胞 (VSMC) 的增殖是动脉粥样硬化、高血压和血管再狭窄共同的细胞病理基础之一。近年来, 从基因表达分子水平调控这一根本原因入手, 进行中医药抗AS的研究已取得了一定的进展。郑红花[2]等研究证实, 川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖有显著抑制作用, 其抑制机制可能与其干预钙调神经磷酸酶依赖的信号转导途径有关。王婧婧[3]等研究半边莲生物碱对内皮素诱导的血管平滑肌细胞增殖的作用, 发现半边莲生物碱 (50~200mg/L) 可浓度依赖性地抑制内皮素1所诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞增殖, 且此抑制作用并非是通过细胞毒性作用实现的。许轶洲等[4]研究表明, 葛根素能抑制凝血酶诱导的血管平滑肌细胞增殖, 这可能与其抑制Bcl-2蛋白有关, 并部分与其抑制凝血酶受体mRNA表达有关。周永兰[5]等探讨三七总皂甙对血小板源生长因子刺激的血管平滑肌细胞增殖的影响及其可能机制。发现三七总皂甙对基础状态下及血小板源生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖均具有显著抑制作用, 部分机制与其阻滞血管平滑肌细胞G1/G0期向S期转化以及下调c-myc基因表达有关。张新平等[6]研究发现, 粉防已碱可不同程度地拮抗内膜损伤后血管平滑肌细胞表形转化及P38信号转导, 继而减缓新生内膜增殖。王利民等[7]研究表明, 花刺参黏多糖可抑制肿瘤坏死因子α诱导的平滑肌细胞血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1的表达, 减少单核细胞与平滑肌细胞的黏附和聚集, 这可能对减轻血管壁的炎症反应、延缓动脉粥样硬化发生发展起一定作用。中药木贼水煎剂具有降低血脂, 保护血管内皮, 改善动脉粥样硬化 (AS) 早期病变的作用。甄艳军[8]等研究表明, 木贼正丁醇提取物可通过调控AS早期主动脉平滑肌细胞Fas、FasL基因表达, 促进平滑肌细胞凋亡, 阻断AS进展。绞股蓝总皂苷 (GP) 是绞肌蓝的主要成分, 防方[9]等研究绞股蓝总皂苷 (GP) 对培养兔主动脉平滑肌细胞 (SMC) 基因表达, 显示了GP对兔主动脉SMC表达有明显的抑制作用。API0134是中药穿心莲有效成分。熊一力[10]等用体外高脂血清培养猪主动脉SMC增殖模型, 观察API0134对SMC增殖的作用, 发现API0134可下调血小板源性生长因子/碱性纤维母细胞生长因子/原癌基因表达, 表明API0134抑制SMC增殖, 与调控部分生长因子及原癌基因表达有关。水蛭素是凝血酶的特异抑制剂, 有效强的抗凝血作用。实验研究显示, 水蛭素能明显抑制凝血酶诱导的血管平滑肌细胞 (VSMC) 增殖, 而且较肝素作用强, 持续时间长。推测水蛭素抑制VSMC增殖作用机制可能与减低了PDGF、PCNA在VSMC表达有关[11]。
2 降低同型半胱氨酸水平
1969年, McCully提出同型半胱氨酸血症可能与动脉粥样硬化有关的观点以来, 国内外都围绕着这一问题进行了大量研究。近年来研究发现同型半胱氨酸是冠心病的一个独立危险因素, 其机理可能与损伤血管内皮细胞, 促进血管平滑肌细胞增生, 使血小板受损, 血小板聚集性和黏附性增加, 增加凝血因子的活性, 抑制抗凝和纤维物质的作用有关。通过上述环节, 同型半胱氨酸加速动脉粥样硬化, 促进了冠心病的发展。刘贵京等[12]的实验研究结果显示, 口服山楂使冠心病患者血浆半胱氨酸 (HCY) 浓度逐渐降低, 同时血浆TC、TG浓度也显著降低, 不仅验证了山楂降低血浆TC、TG的理论, 而且证实山楂还可降低冠心病患者血浆HCY浓度, 说明山楂抗动脉粥样硬化作用具有多靶点、多环节的优势。
3 降低血脂、抗氧化、改善血管功能
高脂血症与AS的发生、发展有密切的关系, 血脂的增高会引起血细胞及血管内皮细胞 (VEC) 结构和功能的改变, 从而启动AS发生[13]。动物实验结果显示, 三七粉能抑制或减轻动脉粥样硬化AS病变的发生、发展[14]。其作用机理与三七对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用有关[15]。还与三七能抑制脂质吸收, 增加胆固醇的排泄, 减少外源性TG及TC的吸收, 降低血脂等作用有关[16]。补肾降脂方有明显的降血脂作用, 并可有效地抗动脉粥样硬化, 保护心脑血管[17]。实验研究显示, 芦黄颗粒可能通过降低血清TC、LDL-C水平发挥抗AS的作用[18]。枸杞多糖对动脉粥样硬化有明显的预防和治疗作用, 其机制可能与抗氧化、免疫调节、降脂、提高HDL-C/TC有关[19]。中药调脂胶囊通过降低MDA的水平, 提高SOD的活性, 从而减少脂质过氧化, 改善血管内皮功能, 起到抗AS的作用[20]。李生等[21]研究证明, 中药复方降脂灵具有较好的抑制AS形成的作用, 其机制与其降血脂及提高机体抗氧化能力的作用有关。张琪等[22]观察中药血脉通颗粒对颈动脉粥样硬化的作用机理, 发现血脉通颗粒可有效调控血脂, 改善血管内皮功能, 稳定AS斑块。刘晓颖等[23]观察了水蛭在家兔实验性AS形成中逆转内皮功能障碍的作用, 并以原位杂交法检测主动脉内膜ETmRNA的表达, 结果表明水蛭能明显减低血清过氧化脂质 (LPO) 含量, 升高PGI2水平, 降低TXA2水平, 并可拮抗ETmRNA的表达, 此途径可能是水蛭抗AS的重要机制。蜈蚣具有保护血管内皮细胞的功能, 可通过下调C-myc基因的表达水平而抑制血管平滑肌细胞增殖, 使动脉硬化家兔血清SOD、NO明显升高, ET降低[24]。另有学者[25]研究证明, 中药冠心康能改善受损的内皮细胞分泌功能, 减少内皮细胞与单核细胞的黏附, 从而减少血管内皮损伤, 防止AS的发生与发展。
4 降低
C-反应蛋白水平 现代医学认为, AS本质上是一种慢性炎症增生性疾病, 其中作为炎症标志物的C反应蛋白 (CRP) 与AS具有十分密切的关系。CRP直接参与了AS等心血管疾病, 并且是心血管疾病最强有力的预示因子与危险因子。CRP可以直接诱导炎症, 参与AS病理发生的各个重要阶段, 促进疾病的发展。CRP的浓度可能直接反映了内皮损伤的程度和AS斑块的不稳定程度。李创鹏[26]研究证实加味栝蒌薤白汤治疗冠心病心绞痛疗效显著, 其机制可能与降低血浆CRP水平, 从而抗凝, 增强冠脉粥样硬化斑块的稳定性, 改善血管内皮细胞的功能有关。现代药理学研究表明, 郁金有降血脂、改善血液流变性及抗炎作用;黄连有抗炎作用, 且对缺血心肌有保护作用。古学文[27]等研究报道温胆汤能够非常显著降低急、慢性高脂血症小鼠血清中C-反应蛋白胆固醇、二酰甘油及低密度脂蛋白水平, 且效果优于吉非罗齐, 降低血脂、修复或减轻冠脉的炎症损伤可能是黄连温胆汤治疗冠心病的机制。
5 抑制细胞黏附分子的表达
冠脉粥样病变的炎症反应是斑块破裂引发急性冠脉事件的关键环节, 当血管内皮出现病变时, 流动于血液中的血细胞与血管内皮细胞相互黏附, 发生炎症及血栓, 而细胞间的黏附主要靠黏附分子, 细胞间黏附分子-1 (ICAM-1) 是这一环节的主要因素。已有研究表明ICAM-1是反应急性冠脉病变的炎症反应的主要指标之一。郝群[28]等研究表明, 去势雌兔灌服补肾宁心方后, AS斑块形成减少的同时ICAM-1表达下调, 提示主动脉壁ICAM-1的表达可能与AS斑块形成存在着某种相关性。韩跃刚[29]研究结果显示调脂药血脂康能抑制ICAM-1的表达, 故可认为血脂康内的有效成分具有抗AS炎性反应的作用。
6 升高脂联素水平
脂联素也叫28KU凝胶结合蛋白 (GBP28) , 是一种由apmi基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白, 该基因高度表达于白色脂肪组织, 具有244个氨基酸多肽。有研究结果表明, 血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性下降, 低脂联素血症是AS发生发展的独立危险因素[30]。中药降脂宁的成分为制何首乌、山楂、决明子、荷叶。其主要作用为降血脂, 软化血管。临床用于治疗高脂血症。李晋生[31]等观察中药降脂宁对载脂蛋白E基因缺陷 (APOE-1) 小鼠动脉粥样硬化的影响及其作用机制, 发现降脂宁具有较好的抑制AS形成的作用, 与其降血脂及升高脂联素水平的作用有关。
7 抗氧化、抑制基质金属蛋白酶
(MMP) 已知基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinase, MMP) 降解细胞外基质 (Extracellular matrix, ECM) , 在AS的形成过程中起重要作用。氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 是一种强效致AS因子, 可通过多方面的作用促进AS的发生发展。葡萄籽原花青素 (grape seed proauthocyanidin extract, GSPE) 是从葡萄籽中分离出来的一类多酚类化合物, 其原花青素含量超过95%, 大量研究表明, GSPE是一种强抗氧化剂, 对AS、大肠肿瘤、胃溃疡、白内障及糖尿病等多种疾病具有预防作用。沈琳等[32]通过饲喂兔高胆固醇食物建立实验性AS模型, 在造模的同时给予GSPE进行早期干预, 观察GSPE对兔血清MMP及血浆ox-LDL的影响, 以探讨GSPE抗AS的机制, 发现GSPE有明显的抗AS效应, 该效应与其抗氧化、抑制MMP有关。
8 结论
抗动脉硬化 篇2
熟悉氯贝丁酯、烟酸及其他常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用特点。
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。在我国,心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而,抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂,本类药物涉及面较广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。
分类:①主要降低甘油三酯类:氯贝丁酯(安妥明)、非诺贝特、烟酸。
②主要降低胆固醇类:消胆胺、亚油酸。
第一节调血脂药
血脂以胆固醇酯(ce)和甘油三酯(tg)为核心,外包胆固醇(ch)和磷脂(pl)构成球形颗粒。再与载脂蛋白(apo)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒(cm)、极低密度脂蛋白(vldl)、中间密度脂蛋白(idl)、低密度脂蛋白(ldl)和高密度脂蛋白(hdl)等。凡血浆中vldl、idl、ldl及apob浓度高出正常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化。近年来证明hdl、apoa浓度低于正常,也为动脉粥样硬化危险因子。
高脂蛋白血症的分型
分型
脂蛋白变化
血脂变化
ⅰ
cm
↑
tg↑↑↑
tc↑
ⅱa
ldl
↑
tc↑↑
ⅱb
vldl及ldl
↑
tg↑↑
tc↑↑
ⅲ
idl
↑
tg↑↑
tc↑↑
ⅳ
vldl
↑
tg↑↑
ⅴ
cm及vldl
↑
tg↑↑
tc↑
对血浆脂质代谢紊乱,首先要调节饮食,食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品,加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常,再用药物治疗。凡能使ldl、vldl、tc(总胆固醇)、tg、apob降低,或使hdl、apoa升高的药物,都有抗动脉粥样硬化作用。
胆汗酸结合树脂
考来烯胺(消胆胺)和考来替泊(降胆宁)都为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不易被消化酶破坏。
【药理作用】能明显降低血浆tc和ldl-c(ldl-胆固醇)浓度,轻度增高hdl浓度。本类药物口服不被消化道吸收,在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出,故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少,使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶更多地处于激活状态,肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需,树脂与胆汁酸络合,也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降,肝脏产生代偿性改变:一是肝细胞表面ldl受体数量增加,促进血浆中ldl向肝中转移,导致血浆ldl-c和tc浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶(肝脏合成胆固醇限速酶)活性增加,使肝脏胆固醇合成增多。因此,本类药物与hmg-coa还原酶抑制剂合用,降脂作用增强。
【临床应用】用于ⅱa型高脂血症,4~7天生效,2周内达最大效应,使血浆ldl、胆固醇浓度明显降低。对纯合子(homozygous)家族性高血脂症,因患者肝细胞表面缺乏ldl受体功能,本类药物无效。
【不良反应】常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用,可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用,可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收,它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。
烟酸
烟酸是一广谱调血脂药,对多种高脂血症有效。
【药理作用】大剂量烟酸能使vldl和tg浓度下降,1~4天生效,血浆tg浓度可下降20%~50%,作用程度与原vldl水平有关。5~7天后,ldl-c也下降。与考来烯胺合用,降ldl-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解,抑制肝脏tg酯化等因素有关。本品能使细胞camp浓度升高,有抑制血小板和扩张血管作用,也可使hdl-c浓度增高。
【体内过程】口服后吸收迅速,服用1g,经30~60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g,以原形自尿中排出增加。
【临床应用】对ⅱ、ⅲ、ⅳ、ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。
【不良反应】有皮肤潮红、瘙痒等不良反应,是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起,服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加,肝功异常。
苯氧酸类
氯贝特(氯贝丁酯)又名安妥明是最早应用的苯氧酸衍化物,降脂作用明显,但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低,有吉非贝齐,苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。
【药理作用】口服后,能明显降低病人血浆tg、vldl、idl含量,而使hdl升高。对ldl作用与患者血浆中tg水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的ldl无影响,但对单纯高胆固醇血症患者的ldl可下降15%。此外,本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度,增加纤溶酶活性等作用。
降低血浆tg、vldl、idl作用与增加脂蛋白脂酶活性,促进tg代谢有关,也与减少vldl在肝脏中合成与分泌有关。升高hdl作用是降低vldl的结果。正常时vldl中的甘油三酯与hdl中的胆固醇酯有相互交换作用。vldl减少,使交换减弱,胆固醇酯留于hdl中,使hdl升高。
【体内过程】口服吸收迅速而完全,数小时即达血药浓度高峰,水解后放出有活性的酸基,能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环,主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。
【临床应用】本类药物以降tg、vldl及idl为主,所以临床应用于ⅱb、ⅲ、ⅳ型高血脂症。尤其对家族性ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对hdl-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。
抗动脉硬化 篇3
摘要:目的:以ApoE基因缺陷小鼠为动脉粥样硬化模型,观察有氧运动对小鼠动脉粥样硬化斑块的作用,及运动对血浆一氧化氮(nitric oxide,NO)、血浆L-精氨酸(L-arginine, L-Arg)与不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethlarginine,ADMA)比值的影响,以探讨NO及其底物L-Arg在运动抗动脉粥样硬化中的作用。方法:ApoE基因缺陷小鼠随机分为安静对照组和运动组(游泳运动,2 h/次,5次/周,共10周),分别测定粥样斑块面积,采用硝酸还原酶法测定血浆中NO水平,利用高效液相法测定血清中ADMA与L-Arg的水平,另对血清肌酐和肾脏超微结构进行观察。结果:与对照组相比,运动组小鼠斑块面积显著减小40%(P<0.01),小鼠血浆NO水平升高15倍(P<0.01),L-Arg/ADMA比值显著升高10%(P<0.05)。结论:有氧运动使血浆L-Arg/ADMA比值升高,促进L-Arg的利用,NO合成增多,可能是运动抗动脉粥样硬化的机制之一。
关键词:有氧运动;动脉粥样硬化;ADMA;L-Arg
中图分类号:G804.2文献标识码:A文章编号:1007-3612(2008)03-0336-03
大量流行病学资料表明,有氧运动是防治动脉粥样硬化及其并发症的有效措施。运动可通过调节脂代谢、提高机体抗氧化能力等机制减轻动脉粥样硬化损伤。自1987年气体小分子一氧化氮(nitric oxide, NO)被发现后,立即成为动脉粥样硬化发病机制研究的新靶点。大量研究表明一氧化氮除了促进血管舒张之外,还具有抗氧化、阻止血小板聚集和单核细胞粘附、抑制平滑肌细胞增值等多种作用,是一种公认的抗动脉粥样硬化因子,动脉粥样硬化时NO系统功能紊乱已成为动脉硬化的发病机制之一。
L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)是合成NO的底物,在一氧化氮合酶的作用下,生成一氧化氮和L-瓜氨酸。当机体L-精氨酸利用遇到障碍时,一氧化氮合成减少,是动脉粥样硬化时NO系统功能紊乱的重要原因。近期研究表明动脉粥样硬化时存在L-Arg的相对不足,即L-Arg的含量并没有显著性变化,但L-Arg的利用确显著降低。目前研究提示L-Arg进入细胞被进一步利用是通过L-Arg转运体来实现的,其转运速率并不仅依赖于L-Arg的浓度,还受多种因素调节,如切应力等。此外L-Arg与一氧化氮合酶的亲和力的变化也是影响L-Arg利用的原因。近年来一氧化氮合酶内源性抑制剂的发现为L-Arg利用障碍的研究提供了新的途径。
内源性一氧化氮合酶抑制剂为L-精氨酸的同系物,包括单甲基精氨酸(L-NMMA)和二甲基精氨酸(包括ADMA和SDMA,SDMA不具有活性),其中研究较多的是不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethlarginine,ADMA),其与L-精氨酸竞争性的抑制一氧化氮合酶活性,减少NO的生成,现认为ADMA升高是动脉硬化新的危险因子。
本工作以ApoE基因缺陷小鼠为动脉粥样硬化模型,观察有氧运动对小鼠动脉粥样硬化斑块的作用,及运动对血浆NO、血浆L-Arg与ADMA比值的影响,以探讨NO及其底物L-Arg在运动抗动脉粥样硬化中的作用。
1材料和方法
1.1材料8周龄ApoE基因缺陷小鼠由北京大学医学部实验动物中心提供,恒定室温下饲养,每12 h昼夜交替光照,饲以“西方膳食”饲料(胆固醇0.15%,脂肪21%),自由饮水。一氧化氮测定试剂盒由南京聚力生物医学工程研究所提供,ADMA及L-Arg标准品均购自Sigma公司。其余为市售分析纯产品。
1.2运动模型的制备及分组取相同8周龄大鼠实验共有两组(n=6):1) ApoE基因缺陷对照组:不运动的ApoE基因缺陷小鼠;2) ApoE基因缺陷运动训练组:进行无负重游泳运动,游泳槽深60 cm,水温保持在(31±1)℃。游泳运动共持续11周,每周5次,每次120 min,每次游泳都在同一时间进行(15:00-17:00),有氧运动时间参照李晖等报道。游泳训练的第一周为适应性训练,由最初的15 min直至120 min,每天递加。全部动物于ApoE基因缺陷末次运动后24 h,摘眼球取血;取左侧肾脏,预固定;迅速打开胸腔,连同心脏及主动脉取出,固定于蜡块平皿,解剖镜下去除结缔组织,液氮保存,用于下述测定。
1.3油红O染色测定斑块面积根据Paigen B等方法进行。以两心房尖为点所连成的直线部位,去除以下心室,然后装台,OCT包埋后,进行冰冻切片。切片厚度为8 μm,从主动脉瓣即将消失的部位开始向升主动脉方向取片,每隔一张取片,所取得的切片,进行油红O染色及HE复染后,每隔5张取一张参与评估,共取5张,利用计算机模拟图象分析(CMIAS-998型图象分析系统)对油红O染色部位进行面积估算。
1.4高效液相法测定血浆L-Arg和ADMA水平根据文献介绍的方法[1],处理样品。按1 mL血清加入20 mg 5-磺基水杨酸(salicylsulfonic acid,SSA)的比例在样品中加入5-SSA沉淀蛋白,冰浴反应10 min,离心(2 000 g,10 min),吸取上清液,经0.45 μm 的滤膜过滤后待测。L-Arg和ADMA标准品用50%甲醇配成100 mg/mL左右浓度的储备液,-20℃储存。临用前用人工脑脊液(NaCl 7.605 g,KCl 0.223 g,NaH2PO4·2H2O 0.072 g, NaHPO4·12H2O 0.014 g, NaHCO3 2.1 g,MgCl2·6H2O 0.162 g, CaCl2 0.144 g,溶解后定容至1 000 mL,pH 7.4)稀释后测定,稀释倍数分别为80倍,200倍,400倍,800倍和1 600倍。将27 mg邻苯二甲醛(OPA)溶于0.5 mL甲醇中,再加入2-巯基乙醇(2-MCE)20 μL,加入0.1 mmol/L四硼酸钠缓冲液(pH 9.5)至5 mL制得衍生液,避光室温保存。上样前将20 μL标准液或样品液与10 μL衍生液混匀,精确反应90 s,进样20 μL。流动相包括四种,各自成分如下:流动相A:100%甲醇,流动相B:纯水,流动相C:25%甲醇,3%四氢呋喃,72% 0.05M PBS,流动相D:70%甲醇,3%四氢呋喃,27% 0.05M PBS,流动相均经0.45 μm滤膜过滤,超声波脱气后使用。采用Waters HPLC系统,分析柱为Inertsil ODS-2,流速为1 mL/min,温度为30℃,荧光检测调节为激发光338 nm、发射光425 nm。
根据标准品作出标准曲线,计算出函数,将所测样品的峰面积分别代入函数,计算L-Arg及ADMA水平。
1.5透射电镜观察肾脏超微结构肾脏组织经1%锇酸固定,磷酸缓冲液冲洗,分别以50%、70%、90%、100%乙醇依次脱水,环氧树脂包埋。光镜下修块、定位,然后制超薄切片,片厚50 nm,用醋酸双氧铀染核结构,柠檬酸铅染膜结构,于透射电子显微镜下观察肾小球结构。
1.6其他测定血浆NO水平采用硝酸还原酶发测定,血浆肌酐水平采用苦味酸法测定。
1.7统计学分析实验结果以均数±标准差(X±s)表示。组间比较采用Student-Newman-Keuls检验,P<0.05为差异有显著性。
2结果
2.1有氧运动对小鼠动脉粥样硬化损伤的影响与安静对照组相比,运动组小鼠主动脉粥样斑块面积缩小40%(1 835.0±401.46 vs 1 131.8±240.06,P<0.01)(图1)。
图1ApoE基因缺陷小鼠主动脉冠状面油红O染色观察。
A为安静组,B为运动组(10×)2.2有氧运动对小鼠血浆L-Arg/ADMA比值、NO水平的影响与对照组相比,运动组血浆NO水平显著升高15倍(P<0.01),血浆L-Arg水平无显著变化,但血浆ADMA水平显著降低8%(P<0.05),因而血浆L-Arg/ADMA比值升高10%(P<0.05)(表1)。血浆NO水平与L-Arg/ADMA比值呈显著正相关(r=0.867,P<0.05)。
2.3有氧运动对小鼠肾脏超微结构的影响与对照组相比,运动组血浆肌酐水平无显著变化〔(43.863±4.879)μmol/L vs(43.067±5.381)μmol/L,P>0.05)〕。对两组肾小球滤过膜的结构观察发现,肾小球滤过膜均匀、完整、无增厚;内皮细胞扁平,胞核清晰,内皮孔明显,分布均匀;基膜均匀无增厚;足细胞正常大小,足突无肿大,均匀排布于基膜外侧。两组透射电镜观察结果一致,无差别(图2)。
3讨论
L-Arg是一氧化氮合酶的底物,在酶的作用下,生成一氧化氮和L-瓜氨酸,当L-Arg缺乏时,NO的合成减少。对血浆中L-Arg水平测定发现,与正常动物相比,动脉硬化模型动物血浆中的L-Arg浓度没有显著的改变。但给予动脉粥样硬化或高脂血症的动物饮食补充L-Arg,却能够阻止病变发展。有研究报道[2],补充L-Arg显著减小低密度脂蛋白受体敲除小鼠的动脉粥样硬化损伤面积,并完全阻断斑块的发展。L-Arg补充改善了胆固醇喂养的兔动脉硬化模型NO依赖性血管舒张[3],抑制血管壁细胞增生,抑制血管单核细胞的聚集[4],使内膜增生显著减少,改善动脉硬化[5]。血浆L-Arg水平与L-Arg利用之间存在的矛盾现象提示,动脉硬化时,L-Arg利用存在障碍。
国内学者采用Pic-TagTM氨基酸分析法[6]发现给家兔饲以高胆固醇饲料三个月,可使家兔主动脉壁L-Arg水平显著降低。血浆中的L-Arg进入细胞被利用,是通过L-Arg转运体来实现的。转运多具有饱和性,在内皮细胞中,转运速率并不仅依赖于细胞内L-Arg浓度,还有多种调节因子,其中剪切力是一个重要因素。此外,动脉粥样硬化时,NOS与L-Arg的亲合力下降[7],也是导致L-Arg利用障碍之一。近期,一氧化氮合酶内源性抑制剂(ADMA)的研究为体内LArg的利用障碍提供了新的解释。
ADMA是L-Arg的同系物,可竞争性的抑制一氧化氮合酶的活性,使体内NO的合成减少,在多种心血管疾病中均存在血浆ADMA的水平升高的现象。ADMA能直接作用血管,引起血管收缩,导致内皮功能紊乱[8,9];另有实验发现,在离体培养的内皮细胞孵育液中,加入一定量的ADMA后,单核细胞趋附蛋白-1表达增加,促进细胞黏附[10]。在对高胆固醇血症患者注射L-Arg后,血浆L-Arg水平升高,ADMA无显著变化,L-Arg/ADMA比值升高,部分恢复了NO的活性及内皮功能[11]。血浆L-Arg/ADMA比值是间接反映NO合成情况的一个指标。运动对血浆ADMA水平的影响目前尚不清楚。
本工作以ApoE基因缺陷小鼠为动脉粥样硬化模型,饲以“西方膳食”,19周后均于主动脉弓处出现显著的动脉硬化斑块损伤。10周的有氧运动显著减小了主动脉粥样硬化斑块面积,抑制了动脉粥样硬化的发展。有氧运动显著升高血浆NO水平,提示有氧运动促进了动脉硬化小鼠NO的合成。此外有氧运动抑制了ADMA的合成,显著升高血浆L-Arg/ADMA比值,并与血浆NO水平呈显著正相关,表明运动通过抑制ADMA的合成,促进L-Arg的利用,改善了动脉粥样硬化时NO系统的功能,从而发挥其抗动脉粥样硬化的作用。
影响体内ADMA水平的可能原因大致有以下四个方面:首先是二甲基精氨酸二甲氨水解酶(DDAH),其降解ADMA,生成二甲胺和L-瓜氨酸,广泛存在于人血管内皮细胞和肝、肾、脑等组织细胞内,其活性影响ADMA的水平[12];其次甲基转移酶,蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)在人类已分离出四种亚型,其催化蛋白精氨酸甲基化,甲基化的蛋白质水解后,释放出游离的ADMA;甲基转移酶活性的变化也是致使内源性NOS抑制剂水平升高的机制之一[13]。第三,脂质过氧化诱导内源性NOS抑制物水平升高,抗氧化剂维生素E使ADMA水平下降[14],同时,Ach诱导的离体胸主动脉内皮依赖的血管舒张改善;最后,肾功能的状况,体内ADMA的代谢有部分是通过尿液排出体外,当肾功能下降时,排泄障碍,从而使血浆中ADMA积聚,浓度升高。此时,血浆ADMA浓度与血浆肌酐浓度成正比。
在本实验中,为了探讨运动的影响ADMA合成的机制,对ApoE基因缺陷小鼠血浆肌酐及肾脏的超微结构进行了观察,实验结果表明,肌酐水平在两组之间无显著差异,电镜观察的结果同样表明,运动组和安静组肾脏超微结构均无任何病变迹象,表明本工作中ADMA水平的变化与肾功能无关。运动是通过何种机制影响ADMA的水平,还需进一步实验研究。
4结论
本工作发现,有氧运动通过抑制ADMA的合成,促进L-Arg的利用,改善了动脉粥样硬化时NO系统的功能,可能是其发挥其抗动脉粥样硬化作用的机制之一。
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抗动脉硬化 篇4
关键词:复方丹参方,单体成分,抗动脉硬化
复方丹参方由丹参、三七和冰片组成, 具有活血化瘀、通脉止痛的作用, 丹参为君, 三七为臣, 冰片为佐使药。临床广泛应用于治疗冠心病、心绞痛等。经现代各研究发现, 该方及其部分单体成分均具有不同程度的防治动脉粥样硬化作用。现就该方与其单体成分—丹参酮ⅡA、丹酚酸B、原儿茶醛、丹参素、三七总皂甙、三七皂甙R1、人参皂甙Rg1等组分抗动脉硬化作用的研究进展作一综述。
1 复方丹参方
高血脂症是动脉粥样硬化的重要危险因素之一, 而具有调节血脂的药物能有效地减缓AS的发生和发展。复方丹参滴丸具有明显的降血脂和改善血液流变的作用[1], 能显著降低颈动脉内膜厚度、颈动脉内中膜的厚度及其比率[2]。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始动因素, 而改善血管内皮功能是抗动脉粥样硬化的重要步骤。复方丹参滴丸可保护血管内皮功能[3], 能够升高冠心病患者血浆NO、降低血浆ET-1[4]。
有关其作用机制的研究发现, 冠心病者可溶性细胞间黏附分子-I (sl CAM-I) 浓度显著提高, 提示sl CAM-I与AS密切相关[5], 单核细胞与内皮细胞的黏附在AS的形成过程中起重要作用。复方丹参滴丸可以抑制黏附因子的表达, 从而抑制动脉粥样硬化炎症反应, 延缓动脉粥样硬化进展[6];血管平滑肌细胞增殖可以产生过量的细胞外基质, 从而导致纤维组织增生, 最终形成斑块或血栓是动脉粥样硬化的病理学机制, 而血管平滑肌细胞是动脉粥样硬化斑块中的最主要的细胞成分。其有效成分中的丹参素和丹参酮是良好的自由基清除剂, 其中丹参素清除O2的能力远远超过超氧化物歧化酶, 丹参素还可防止LDL的氧化[7], 亦可通过抑制基质金属蛋白酶-9的分泌和升高周期素依赖激酶抑制因子的水平进而抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移[8]。
2 复方丹参方单体成分
丹参又名赤参、紫丹参、红根等。为双子叶植物唇形科, 干燥根及根茎。味苦, 微温。入心、肝经。功效:活血调经, 祛瘀止痛, 凉血消痈, 清心除烦, 养血安神。《本经》曰:“主心腹邪气, 肠鸣幽幽如走水, 寒热积聚;破症除瘕, 止烦满, 益气。”其主要有效单体成分有:丹参酮ⅡA、丹酚酸B、丹参素等。三七又名田七, 为伞形目五加科植物。味甘, 微苦, 性温。归肝、胃、心、肺、大肠经。以其根部作为药用部分, 具有散瘀止血, 消肿定痛之功效。主治咯血, 吐血, 衄血, 便血, 崩漏, 外伤出血, 胸腹刺痛, 跌仆肿痛。《本草纲目》云:“三七止血, 散血, 定痛。”其主要有效单体成分有:三七总皂苷、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1等。冰片, 又名龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。本品为从龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶, 是近乎纯粹的右旋龙脑。味辛, 性苦、凉, 入心、肺、脾经。通诸窍, 散郁火, 去翳明目, 消肿止痛。治中风口噤, 热病神昏, 惊痫痰迷, 气闭耳聋, 喉痹, 口疮, 中耳炎, 痈肿, 痔疮, 目亦翳膜, 蛲虫病。《本草纲目》记载冰片具有“通诸窍”、“散郁火”、“芬香走窜, 引药上行”之功效。
2.1 丹参酮ⅡA
丹参酮ⅡA (TanshinoneⅡA) 是丹参中活性较强的成分, 可直接保护内皮细胞, 增加内皮祖细胞的数量并改善其功能, 从而具有促进内皮修复和冠脉侧支循环的形成[9]。关于其作用机制的研究发现, 丹参酮ⅡA能下调培养内皮细胞黏附分子VCAM-1和细胞间黏附分子ICAM-1表达[10], 阻滞血管平滑肌细胞VSMC通过细胞周期的限制点, 使其停滞于G0/G1期, 诱导细胞凋亡以及影响细胞骨架微丝结构等[11], 从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。另高剂量丹参酮ⅡA能够显著抑制细胞上清液中淋巴细胞刺激因子IL-1β的表达[12], 亦可干预脂多糖激活炎症信号通道中相关环节, 抑制蛋白IκB与核转录因子NF-κB靶分子的高效表达[13], 从而通过抑制AS时炎症介质的表达达到防治AS的目的。
2.2 丹参素
丹参素 (Salvianic acid) 是丹参的重要有效组分, 不但能增加内皮祖细胞 (EPC) 的数量, 改善EPC的增殖、迁移、粘附能力, 从而促进内皮修复及血管新生[14], 而且可通过抑制血管平滑肌受损后血小板源性生长因子-BB m RNA表达, 拮抗血管平滑肌细胞增殖, 促进凋亡血管平滑肌细胞的进一步凋亡[15], 从而抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。
2.3 丹酚酸B
丹酚酸B (Salvianolic acid B) 又称丹参酸B、丹参酚酸B、丹酚酸乙, 是由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸缩合形成的, 是目前研究较多的丹酚酸之一。丹酚酸B具有较高的清除自由基活性, 可提高血清超氧化物歧化酶活力, 降低丙二醛的含量, 而丙二醛是氧自由基攻击不饱和脂肪酸产生的脂质过氧化物之一[16], 并其能减轻肿瘤坏死因子TNF-α对心肌细胞的损伤, 提高细胞活力, 显著降低乳酸脱氢酶 (LDH) 的释放[17], 从而减轻脂质过氧化物引起的心肌细胞损伤。
2.4 三七总皂苷 (Total Panax Notoginseng Saponins, TPNS)
三七的水溶性成分有三七皂苷A、三七皂苷B、多糖、氨基酸、蛋白质、寡肽和无机物等, 其中三七总皂苷的研究较多。三七总皂苷可抑制血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶MMPs的表达, 保护纤维帽, 防止斑块破裂, 促进斑块的稳定[18]。亦可降低高黏血症患者P选择素的表达, 而P选择素 (P-selectin, PS) 是AS发生中的单核细胞黏附与迁移的必须条件, 提示三七总苷具有显著降低血小板表面活性、抑制血小板-白细胞的黏附和聚集、抗血栓形成等作用[19]。
2.5人参皂苷Rg1、三七皂苷R1
关于人参皂苷Rg1的研究表明人参皂苷Rg1能抑制氧化修饰低密度脂蛋白ox-LDL诱导的血管内皮细胞凋亡[20], 而ox-LDL具有高度细胞毒性, 损伤内皮细胞EC, 使EC生成一氧化氮合成酶NOS减少, 分泌一氧化氮量绝对减少, 导致血管收缩。三七皂苷R1为三七中有效成分, 能显著改善微循环并适度延长凝血时间[21];可通过恢复t—PA/PAI、NO/ET的比例和平衡来拮抗血小板的黏附、聚集和血栓形成, 保护动脉壁[22]。
3 复方丹参方中各药配伍的现代研究
研究表明, 丹参与三七以一定的比例配伍并且采用合煎的方法能够增加丹参成分的溶出率[23]。使药冰片可提高君药丹参中丹参素的生物利用度, 减慢代谢, 促进血脑屏障对丹参素的通透性[24]。冰片亦可促进三七皂苷R1的吸收, 延长其消除, 提高其生物利用度, 且可有效地减小三七皂苷R1所引起的毒副作用[25], 由此看来中医药中讲究的配伍规律是有其内在的科学道理的, 复方丹参方中丹参与三七的作用并不是各味单方的简单加和, 各组分之间相互作用可能产生新物质或增强某些组分的溶出, 从而增加药物的疗效, 亦可能抑制某些有害成分的溶出而减小药物的毒性和副作用[26]。
抗动脉硬化 篇5
1 材料与方法
1.1 材料
选择高脂高胆固醇条件、正常条件及紫苏叶提取物低剂量、中剂量、高剂量条件喂养家兔各10只。所有家兔体重平均为 (1.9±0.1) kg, 家兔均为雄性。紫苏叶购于江苏省中药公司。
1.2 方法
1.2.1 紫苏叶提取物制备
取紫苏叶适量研磨粉碎, 过20目筛。称取样品100g, 按固液比1∶15加新鲜蒸馏水, 大火煮开后小火煎煮15min, 即刻采用4层纱布过滤[1]。过滤后滤渣按固液比例1∶12加新鲜蒸馏水重新煎煮, 将两次滤液合并, 文火煎煮至300mL[2]。冷却后, 加95%的乙醇溶液900mL, 在4℃条件放置12h, 于3 000r·min-1条件离心3min, 取上清液抽滤, 直到乙醇味道完全消除为止, 定容至100mL。
1.2.2 动物分组及喂养
正常对照组家兔采用基础饲料进行喂养, 高脂组家兔采用高脂饲料进行喂养;紫苏叶低、中、高剂量组家兔在喂养高脂饲料基础上分别给予0.17g·kg-1、0.5g·kg-1、1.5g·kg-1剂量药物灌胃[3]。对照组和高脂组家兔均采用蒸馏水灌胃, 试验时间为8周, 结束后采用颈动脉放血方式处死家兔。
1.3 观察指标
在实验前1天、第8周末清晨抽取所有家兔动脉血, 分离血清, 测定家兔甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇含量。解剖家兔胸主动脉, 置于10%的福尔马林溶液固定12h, 计算其中脂质斑块面积比例, 比较各组家兔指标含量差异。
1.4 统计学处理
数据采用SPSS18.0软件进行统计学处理, 计量资料以均数加减标准差 (±s) 表示, 采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 各组家兔实验前后生化检验结果比较
实验前, 各组家兔的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇含量比较均无明显差异 (P>0.05) ;实验后8周, 正常组家兔的各项指标与实验前比较无明显差异 (P>0.05) , 其他四组与实验前比较差异具有统计学意义 (P<0.05) ;实验后, 紫苏高剂量组家兔各项指标与紫苏低剂量组、紫苏中剂量组、高脂组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 。其中高脂组各项指标值波动范围最大, 与其他四组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。
(±s, mmol/L)
2.2 各组家兔脂质面积情况比较
正常组家兔脂质面积为0, 高脂组家兔平均为 (54.6±22.3) %, 低剂量组平均为 (35.6±11.2) %, 中剂量组平均为 (22.5±8.4) %, 低剂量组平均为 (14.7±5.2) %, 比较差异无统计学意义 (P<0.05) 。
3 讨论
紫苏为常见中药材, 具有解表散寒、行气宽中、解鱼蟹毒、安胎等作用。现代药理学研究发现, 紫苏叶可对抗动脉粥样硬化, 防治心脑血管疾病, 具有良好的临床疗效[4]。本实验, 研究建立以家兔为动物模型的实验方式。调查研究显示, 实验后紫苏提取物高剂量组家兔甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等指标变化程度均明显低于高脂组、中剂量组和低剂量组, 且其脂质斑块面积比例也明显低于其他三组。结果表明, 紫苏叶提取物可起到对抗家兔动脉粥样硬化、调节血脂的作用。
动脉内膜损伤是导致动脉硬化病变的主要因素, 内皮细胞功能障碍还会引发一系列血管变化, 加速动脉硬化形成[5]。调查结果发现, 紫苏叶提取物可改善家兔动脉粥样硬化程度, 且改善程度与药物剂量成正比。因此, 紫苏叶提取物抗动脉粥样硬化作用可能与其清除自由基、抗脂质过氧化损伤等因素有关。临床上高脂血症已是公认的致动脉粥样硬化病变主要因素, 动脉内膜中脂质物质的沉淀也是临床公认动脉粥样硬化病变早期表现。大量实验研究表明, 通过调节血脂代谢紊乱的方式可降低动脉粥样硬化发生率。结果表明, 紫苏叶提取物调整血脂代谢作用是其对抗动脉粥样硬化的药理基础。
综上所述, 紫苏叶提取物具有较好的抗动脉粥样硬化作用, 可起到抗脂质过氧化、调节血脂的作用。
摘要:目的:研究探讨紫苏叶提取物抗家兔动脉粥样硬化的作用机制。方法:选择高脂高胆固醇条件、正常条件及紫苏叶提取物低剂量、中剂量、高剂量条件喂养家兔各10只, 测定各组家兔血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇含量, 并观察其动脉情况。结果:实验前, 各组家兔的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇含量比较均无明显差异 (P>0.05) ;实验后8周, 正常组家兔的各项指标与实验前比较无明显差异 (P>0.05) , 其他四组与实验前比较差异具有统计学意义 (P<0.05) ;实验后, 紫苏高剂量组家兔各项指标与紫苏叶低剂量组、中剂量组、高脂组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 。其中高脂组各项指标值波动范围最大, 与其他四组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 。结论:紫苏叶提取物可对抗家兔动脉粥样硬化情况, 具有调节血脂的作用。
关键词:紫苏叶提取物,动脉粥样硬化,总胆固醇
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抗动脉硬化 篇6
单纯降压治疗不能带来理想的冠心病获益, 原因何在?众所周知, 冠心病的主要病理基础是动脉粥样硬化。以往研究表明, 动脉粥样硬化和高血压密切相关, 流行病学研究显示60%~70%的冠状动脉 (冠脉) 粥样硬化患者有高血压, 而动脉粥样硬化在高血压患者中也有相当高的发生率。PBDAY研究对1 277例年龄在15岁~34岁的因创伤死亡的人群进行尸检发现, 青年高血压患者动脉粥样硬化的发生率即已高达50%左右。已经公认, 高血压是动脉粥样硬化的重要病因之一, 那么降压治疗对动脉粥样硬化有何影响?20世纪90年代初期, 曾有一些小规模的临床研究通过冠脉造影检查发现, 二氢吡啶类降压药物可能减少新发粥样硬化斑块并抑制小的斑块进展。但随后的大型临床研究表明, 降压治疗对动脉粥样硬化进展影响有限。2000年公布的PREVENT研究入选了825例经造影证实的冠心病患者, 在血压控制良好的基础上, 给予氨氯地平或安慰剂, 随访3年。用颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 和冠脉定量分析 (QCA) 测定冠脉平均最小管腔直径变化来评价动脉粥样硬化情况, 结果发现前者在氨氯地平组有显著下降, 而后者无明显变化。由于IMT和QCA测量冠脉直径方法在评价冠脉粥样硬化方面存在一定缺陷, 之后进行的CAMELOT研究改用血管内超声方法评价冠脉情况, 并在空白安慰剂之外设立依那普利组作对照。1 991例患者在随访24个月后发现, 与基线斑块相比, 氨氯地平组 (P=0.31) 和依那普利组 (P=0.08) 进展不显著, 而安慰剂组粥样斑块有明显进展 (P=0.001) , 对所有随机化患者的组间比较差异无统计学意义 (P=0.l2) , 但在血压高于均值的患者中氨氯地平组斑块进展较安慰剂组有明显减轻 (P=0.02) 。上述研究结果表明, 单纯降压在延缓动脉粥样硬化方面有一定作用, 但其效果显然离我们的期望相差甚远, 这也许可以部分解释降压治疗在冠心病获益方面不够理想的原因。
由此可见, 预防高血压患者发生冠心病, 不能只局限于降低血压本身。如何最大限度地降低高血压患者的冠心病风险, 是目前高血压治疗领域面临的重要挑战。早期荟萃分析研究显示, 与单一治疗相比, 降压药物联合他汀类降脂药物能更显著地降低缺血性心脏病风险。近年来的研究表明, 他汀类药物在调节血脂之外, 还能够改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板活化, 因而显著延缓甚至逆转动脉粥样硬化。2005年公布的ASCOT研究是欧洲最大规模的高血压一级预防研究, 也是一项具有里程碑意义的临床研究, 其降脂分支ASCOT-LLA入选至少合并3个心血管危险因素, 且TC≤6.5 mmol/L的高血压患者, 在严格控制血压的基础上, 随机接受阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗。结果显示, 在降压基础上加用阿托伐他汀, LDL-C从3.44 mmol/L降至2.32mmol/L, 在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上, 加用阿托伐他汀可进一步显著降低冠心病事件36%, 另外卒中也进一步下降了27%.ASCOT研究结果突破了单纯降压治疗冠心病获益不足的瓶颈, 推动了高血压治疗指南的迅速更新。2007年欧洲心血管学会/欧洲高血压学会 (ESC/ESH) 高血压指南建议, 属于心血管病高危的高血压患者, 不论其基线TC或LDL-C是否升高, 均应进行他汀类药物治疗。英国高血压学会指南委员会主席Bryam Williams博士同年在J Am Coll Cardiol上发表评论说, 高血压的主要治疗目标是降低心脏病和卒中风险, 他汀类药物是实现这一目标最有力的补充, 应该、而且将会成为高血压患者的常规治疗, 尤其是心血管疾病风险高的患者。
抗动脉硬化 篇7
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2014年1月‐2015年1月本院收治的72例动脉粥样硬化患者为研究对象, 将72例研究对象随机分为两组, 每组各36例。对照组:男20例, 女16例;年龄46~77岁, 平均 (63.14±3.51) 岁;观察组:男19例, 女17例;年龄48~78岁, 平均 (64.01±3.62) 岁。本次入选的72例研究对象均满足动脉粥样硬化相关诊断标准[2];排除合并冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病) 、高血压、糖尿病及慢性感染性疾病患者。两组患者临床资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组给予阿司匹林 (石药集团欧意药业有限公司, 生产批号:110514, 规格:100 mg) 治疗, 睡前口服, 每次100 mg, 1次/d;观察组给予瑞舒伐他汀 (浙江海正药业股份有限公司, 生产批号:120116, 规格:10 mg) 治疗, 睡前口服, 每次10 mg, 1次/d。两组患者均连续治疗6个月后进行效果评价。
1.3 观察指标
详细记录两组患者治疗前后颈动脉内膜中层厚度 (intirna-media thickness, IMT) 、总胆固醇 (total cholesterol, TC) 、三酰甘油 (triglyceride, TG) 和低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 指标变化情况及治疗期间两组患者并发症发生情况。其中, IMT值为0.9~1.3 mm可视为颈动脉内膜中层厚度增厚;IMT≥1.2 mm可视为粥样硬化;TC值在2.9~6.0 mmol/L为正常;TG≤1.7 mmol/L为正常;LDL-C值在3.37 mmol/L左右为正常。
1.4 统计学方法
全部数据均采用SPSS 19.5软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差 (±s) 表示, 行t检验;计数资料采用百分比 (%) 表示, 行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后血脂指标及颈动脉内膜中层厚度比较
治疗前两组患者IMT、TC、TG和LDL-C指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;治疗6个月后, 观察组患者IMT、TC、TG和LDL-C指标显著优于对照组, 两组患者数据比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
2.2 两组患者不良反应发生率比较
观察组出现轻度微血管神经性水肿2例, 荨麻疹1例, 不良反应发生率为8.33% (3/36) ;对照组出现消化不良3例, 荨麻疹1例, 不良反应发生率为11.11% (4/36) 。观察组不良反应发生率略低于对照组, 但两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。
3 讨论
瑞舒伐他汀是一种人工合成的HMG-Co A还原酶抑制剂, 具有较强的选择性, 在降低人体血浆内胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油等方面作用显著, 并对缓解患者机体炎症反应、避免血栓形成和抑制血管内皮功能变异等方面具有积极作用, 对抗动脉粥样硬化中的药理作用分析如下:1抗感染效果:降低超敏反应蛋白, 患者接受瑞舒伐他汀治疗后血清超敏反应蛋白明显下降, 且能降低低密度脂蛋白及胆固醇浓度, 减少患者血管内部的脂质沉积, 从而减轻巨噬细胞的浸润作用, 抑制炎症因子扩散。降低金属蛋白酶, 金属蛋白酶主要是经特定成分完成分解, 加快斑块破裂, 瑞舒伐他汀对金属蛋白酶生成有抑制作用, 从而可维持斑块稳定[3]。抑制核转录因子的表达, 瑞舒伐他汀对核转录因子表达有一定抑制作用, 能够避免血管紧张素、肾素及醛固酮系统激活后血液自由基增加引起高胆固醇血症发生。抑制白细胞介质表达, 瑞舒伐他汀可经影响白细胞介素-18水平、抑制内皮细胞功能分泌的作用来发挥其抗炎作用, 从而对内皮细胞有良好的保护作用[4]。2抗氧化、抗血栓形成:瑞舒伐他汀能够通过抑制血小板活性来使血管内膜上脂质沉积量减少, 从而减轻内皮细胞受损程度, 降低血小板刺激, 还能够提高超氧化物歧化酶活力, 提高机体自由基清除功能, 抑制斑块形成。3改善内皮功能:瑞舒伐他汀可提高患者一氧化氮水平, 从而调节血管内皮作用。
在本次研究中, 观察组患者采用瑞舒伐他汀治疗, 治疗后IMT、TC、TG和LDL-C指标显著优于对照组 (P<0.05) ;两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。
综上所述, 瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化的临床疗效显著, 在缓解患者临床症状、稳定斑块方面价值较高, 且不增加患者不良反应, 建议在临床上推广。
参考文献
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抗动脉硬化 篇8
关键词:瑞舒伐他汀,动脉粥样硬化,药理
动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病患者死亡的重要因素之一, 其中高脂血症是引起动脉粥样硬化的最为直接因素因此在治疗中对患者血脂进行调节, 进而有效控制疾病已经成为临床达成的共识[1]。瑞舒伐他汀是近年来临床治疗动脉粥样硬化的有效药物, 降脂效果良好, 能够促进动脉粥样硬化斑块的缩小。为对瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化治疗中的临床效果进行观察, 同时对其药理进行分析, 作者对本院收治的76例动脉粥样硬化患者进行研究分析, 具体如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本院自2012年2月~2014年2月收治的76例动脉粥样硬化患者, 男44例, 女32例, 年龄46~74岁平均年龄 (59.65±3.25) 岁, 体重为 (25.65±4.12) kg, 患者均符合动脉粥样硬化的相关诊断标准, 将患者随机分为观察组与参考组, 各38例, 两组患者年龄、性别及体质指数等比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 排除标准
伴随严重的肝肾功能障碍患者;在参与研究前3个月内患者出现急性心肌梗死等严重心脏病患者;伴随甲状腺疾病、肝病及结核等影响血脂代谢疾病或者使用激素等可对血脂代谢产生影响的药物;脑出血患者;高血压严重患者, 即静息状态下舒张压及收缩压分别≥110 mm Hg、≥180 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) 患者;对HMG-Co A还原酶抑制剂药物严重过敏患者。
1.3 方法
患者入院后均接受降压、抗血小板药物及降糖药物等常规治疗, 观察组采用瑞舒伐他汀 (生产公司:南京正大天晴制药有限公司, 国药准字:H20080670) 治疗, 1次/d, 10 mg/次, 睡前服用。参考组采用阿司匹林 (生产公司:Bayer Health Care Manufacturing S.r.l, 国药准字:J20130078) 治疗, 1次/d, 100 mg/次, 睡前服用, 两组患者均接受为期6个月的治疗。
1.4 观察指标
对两组患者颈动脉内膜中层厚度 (IMT, 0.9~1.3 mm为增厚, >1.2 mm则确定为粥样硬化) 、总胆固醇 (TC, 正常指标2.9~6.0 mmol/L) 、三酰甘油 (TG, 正常值<1.7mmol/L) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C, 正常值维持在3.37mmol/L) 。对两组患者治疗期间不良反应发生情况进行观察并记录。
1.5 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件处理, 计量资料采用均数±标准差表示, 采用t检验, 组间对比采用χ2检验, P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1
治疗前两组患者IMT、TC、TG、LDL-C等各项指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 治疗后两组患者上述数据比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 具体见表1。
注:aP<0.05
2.2
观察组治疗期间出现2例轻微血管神经性水肿, 1例荨麻疹, 不良反应发生率为7.9%, 参考组患者治疗期间出现3例消化不良, 2例轻微荨麻疹, 不良反应发生率为13.2%, 数据比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。
3 讨论
近年来随着瑞舒伐他汀在临床的推广使用, 关于其药理作用基本明确:药物具有良好的抗炎作用, 能够有效抗氧化、抗血栓, 从而促进内皮功能的改善[2]。有研究者在对动脉粥样硬化患者进行研究时给予瑞舒伐他汀治疗, 患者血清内超敏反应蛋白出现下降, 同时低密度蛋白及胆固醇水平均出现下降趋势, 血管内部脂质沉积有效减少, 巨噬细胞内膜吞噬、浸润等作用明显减轻, 有效抑制了炎性因素的使用[3]。药物能够降解金属蛋白酶, 对其结构产生破坏作用, 加速斑块破裂, 维持动脉斑块的稳定性。瑞舒伐他汀能够对核转录因子的表达进行抑制, 从而有效减少血管扩张素、肾素及醛固酮系统后导致的高胆固醇血症;瑞舒伐他汀能够对低密度蛋白质分泌的白细胞介素-18水平进行抑制, 内皮细胞分泌功能受到抑制, 有效保护内皮, 同时有效抗炎[4]。瑞舒伐他汀能够促进血管内皮中一氧化氮的依赖性的改变, 有效抗血栓, 对血管内皮作用进行调节。瑞舒伐他汀能够抑制血小板活性, 对血管内膜脂质沉积进行抑制, 内皮细胞受到的损害明显减少, 血小板受到刺激较小, 对动脉斑块的形成进行抑制。本次治疗中, 观察组患者经积极治疗后IMT、TC、TG、LDL-C均出现明显改善, 患者治疗期间未出现严重不良反应, 由此可知, 瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化的治疗中使用通过抗炎、抗氧化、抗血栓等促进内皮功能的改善, 促进患者康复, 有着显著的临床使用价值。
参考文献
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抗动脉硬化 篇9
1 CCB的分类
根据CCB的结构及组织选择性、结合位点、药理效应等可有多种不同的分类方法。WHO在1987年将CCB分为选择性和非选择性2大类。国际药理联合会在1992年又将其分为Ⅲ类:Ⅰ类选择性作用于L-型钙通道, 它又分为4个亚类:Ⅰa类为二氢吡啶类 (氨氯地平、硝苯地平等) ;Ⅰb类即地尔硫类 (地尔硫) ;Ⅰc类为苯烷胺类 (维拉帕米) ;Ⅰd类为粉防己碱。Ⅱ类选择性作用于其他电压依赖性钙通道, 又分为作用于T-型钙通道 (如米贝地尔) 、作用于N-型钙通道 (芋螺毒素) 和作用于P-型钙通道 (蜘蛛毒素) 。Ⅲ类是非选择性钙通道调节剂。目前临床广泛应用的主要为L-型CCB, 由于CCB的血管保护作用主要来自于二氢吡啶类CCB, 因此本文重点介绍此类药物。
2 药理作用
细胞内第二信使是Ca2+, 对心血管起到重要的作用。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内, 降低细胞内Ca2+的浓度, 抑制Ca2+调节的细胞功能, 对心血管系统产生多种重要作用。此降压机制为:L-型钙通道阻滞剂通过与细胞膜L-型钙通道α1亚单位特异性结合, 抑制细胞外Ca2+进入血管平滑肌细胞 (VSMC) , 降低兴奋-收缩耦联, 减弱血管收缩能力, 从而使血压下降。二氢吡啶类CCB具有较高的血管选择性, 该类药物主要作用于毛细血管前括约肌和小动脉, 它对静脉平滑肌影响很小, 能在不影响心脏前负荷的情况下, 减轻心脏后负荷, 降低心肌耗氧量。
3 CCB的血管内皮保护作用
血管内皮细胞 (vascular endothelial cell, VEC) 是一层高度分化的, 连续内衬于血管内壁的扁平细胞, 它维持血液的正常流动, 在组织液和血液之间起信息传递及屏障作用。同时还能够分泌多种血管活性物质, 这些物质在维持平滑肌张力及血管结构, 保持血管舒张及收缩平衡、调节血管生成及细胞增殖、介导炎症与免疫反应、调节血管透性、维持凝血与纤溶的平衡以及抑制炎性细胞的黏附与聚集等方面都发挥重要的作用[2,3]。VEC是多种心血管疾病或危险因子作用的“靶器官”, 血管内皮功能障碍的进展与AS、高血压、冠心病、糖尿病、吸烟等一系列疾病或不良生活方式有着密切的关联。VEC具有重要的生理功能, 内皮功能障碍可导致多种心血管疾病发生。临床研究发现, CCB类药物除了具有降压作用, 对VEC还有重要的生理功能。与CCB在VSMC上的作用不同, 由于VEC上没有电压依赖性钙通道表达, 因而CCB不是通过阻滞VEC钙离子释放和跨膜钙内流起作用的。目前认为, CCB的独立于降压之外的血管内皮保护作用主要通过以下几种途径实现:
3.1 改善内皮依赖性的舒血管效应
(1) CCB通过增加VEC一氧化氮 (nitric oxide, NO) 合成的限速酶 (NOS) 的表达 (这里主要指e NOS) , 促进NO的合成及其生物活性的增加, 进而改善血管内皮依赖性舒张功能, 使受损的VEC功能恢复。在ENCOREⅠ研究中, 把343例冠心病患者随机分组, 分别接受安慰剂、硝苯地平控释片 (30~60 mg/d) 、西立伐他汀、硝苯地平控释片和西立伐他汀联合治疗6月, 结果显示硝苯地平控释片组患者的内皮依赖性血管舒张能力显著提高。ENCOREⅡ纳入454例冠心病患者, 在他汀类药物治疗基础上随机分组, 接受硝苯地平控释片或安慰剂治疗18~24月, 结果显示硝苯地平控释片组的冠脉内皮功能显著改善 (P<0.01) , 且高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 显著升高 (P=0.026) [4]。Kimura等[5]观察长效CCB阿折地平对易卒中型自发性高血压大鼠的血管内皮细胞e NOS表达, 发现阿折地平可以加强脑、心脏及主动脉e NOS表达水平, 增加NO的生物活性, 对血管内皮细胞起到保护作用。 (2) 内皮素-1 (endothelin-1, ET-1) 水平的高表达能够收缩血管并促进血管平滑肌的增生。还可以通过增加儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 的分泌, 间接促进血管收缩, 损害血管内皮功能。Sudano等[6]研究表明, 长期服用长效二氢吡啶类CCB的高血压患者, 不仅可以降低血压, 而且还可以减弱ET-1对血管的收缩作用, 从而改善血管内皮依赖性舒张功能。
3.2 抗氧化作用
氧化应激是指细胞内或机体氧自由基的产生与消除失衡, 大量外源性氧化物质的摄入, 导致活性氧 (ROS) 在细胞内或体内蓄积, 引起的细胞毒性过程。CCB具有抗氧化作用, 可保护VEC免受ROS的损伤, 从而改善内皮依赖性舒张功能。Yamagishi等[7]临床研究表明硝苯地平在各种心脏代谢紊乱中有潜在的抗氧化特性。Matsubara等[8]研究表明, 用贝尼地平预处理培养人主动脉内皮细胞, 能防止溶血磷脂酰胆碱 (LPc) 诱导的细胞毒性作用, 抑制ROS产生, 从而产生一定的抗氧化作用。Toba等[9]观察硝苯地平和马尼地平对硝基左旋精氨酸甲脂 (L-NAME) 高血压大鼠动脉的影响, 实验结果提示CCB能抑制还原氢 (NADPH) 氧化酶、血管细胞黏附分子 (VCAM-1) 、细胞间黏附分子 (ICAM-1) 和单核细胞趋化蛋白1 (MPC-l) 的过度表达, 从而起到抗氧化作用。另外, CCB还能够抑制血管内皮炎症反应、抗血小板聚集, 起到保护血管内皮作用。
近年来, 随着人们对干细胞、祖细胞及血管再生研究的深入, 修复血管内皮损伤可能成为另一个独特的保护血管内皮新策略。Ando等[10]研究发现, 贝尼地平通过介导PI3K/Akt途径, 促进外周血单个核细胞内皮祖细胞向内皮细胞分化, 对保护内皮细胞、预防心血管疾病等有重要作用。Benndorf等[11]观察抗高血压治疗对原发性高血压患者循环内皮祖细胞数量的影响, 治疗6周后, 尼索地平能显著增加循环内皮祖细胞数量, 促进内皮祖细胞的分化。
4 CCB的抗AS作用
AS斑块的发展及形成涉及多方面因素, 除脂质代谢紊乱外, 还与VSMC的增殖和迁移、VEC凋亡、炎症反应、血小板聚集以及多种细胞因子的表达等有关。大量临床试验研究证实, CCB除有显著的降压作用之外, 还能产生一定的抗AS效应[12,13]。
4.1 CCB的抗AS机制
VSMC是AS斑块中的重要细胞成分, 其增殖和迁移是AS形成的早期标志。VSMC的迁移是一种钙离子依赖的过程, 其迁移能力随细胞外钙离子浓度的增加而增加, 同时钙离子还调节VEC的通透性, 刺激VSMC增殖和迁移, 参与AS的发生。多种生长因子, 如血小板衍化生长因子 (PDGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b F-GF) 以及血管内皮生长因子 (VEGF) 等, 不但能促进VEC增殖、迁移, 还可以调节细胞分化、抑制细胞凋亡, 从而在AS发病中起重要作用。有研究证实CCB类药物 (如氨氯地平) 通过抑制丝裂素活化蛋白激酶活性, 起到抗VSMC增殖作用。此外, 氨氯地平对VSMC迁移也有极强的抑制作用, 且同等剂量浓度下强于其抗增殖作用[14]。
其次, 炎症反应是AS的始动因素之一, 它贯穿了脂质堆积、斑块进展到血栓形成的整个过程, 通过炎症介质调控炎性细胞、VEC和VSMC的增殖效应, 推动粥样斑块程度及斑块结构的改变。白细胞介素-1/白细胞介素-8 (IL-1/IL-8) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、C-反应蛋白 (CRP) 及MCP-1等细胞因子有重要的促炎作用, 它们均可损伤VEC、促使VSMC增殖和促进血栓形成。研究表明, CCB的抗AS作用可能与其抑制炎性细胞因子表达有关[15,16,17]。Everett等[18]发现, 用阿折地平预先干预TNF-α诱导的脐静脉内皮细胞, 可抑制IL-8表达, 减少VEC氧自由基的产生, 进一步抑制炎症反应, 保护血管内皮。临床研究表明, 阿折地平可以使高血压患者血清IL-6以及CRP水平下降, 从而在降低血压同时, 发挥较好的抗炎作用。
氧化应激在AS中也扮演重要角色, 它的产物具有促AS的作用。血管壁内过多生成的ROS能使内皮下的低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 氧化修饰生成氧化型LDL (oxidized LDL, oxLDL) 。ox-LDL的理化特性与LDL不同, 它能通过促进泡沫细胞形成、促使细胞黏附于内皮并向内皮下趋化、诱导VSMC迁移和增殖、损伤内皮细胞、激活核因子-κB (nucleour factor-κB, NF-κB) 等多种途径直接或间接促成AS。Mora等[19]研究表明用拉西地平治疗载脂蛋白E基因缺陷鼠后, 鼠血清LDL对脂质过氧化的抵抗力明显增加。在AS斑块中, ROS产生与清除失衡, 而对ROS的清除作用正是CCB抗AS的机制之一。Haddad等[20]在体外实验中对氨氯地平消除ROS的能力进行了研究, 并与传统ROS清除剂, 如还原型谷胱甘肽 (GSH) 和尿酸等进行了比较, 结果表明氨氯地平清除ROS的能力更强。
AS的发生发展与VEC的过度凋亡有关。生理情况下VEC很少发生凋亡, 但当凋亡诱导因素增多、抑制因素不足时, 凋亡程序被激活, VEC发生凋亡, 当凋亡诱导因子持续高水平表达时, VEC表现为过度凋亡。在凋亡诱导因素中, 许多细胞因子如ox-LDL、转化生长因子-β (TGF-β) 、AngⅡ及TNF等均有促进VECs过度凋亡的作用。其中ox-LDL的作用较突出, 其作用于VEC产生大量的ROS会导致AS发生, 有研究表明过量的ROS可以诱导VEC凋亡[21]。Liu等[22]发现, 硝苯地平能通过下调脐静脉VEC的ox-LDL受体LOX-1的表达, 抑制CPP-32样蛋白酶的活性, 从而抑制静脉内皮细胞的凋亡。
4.2 临床试验证据
AS与很多心血管事件的发生有关。在2007年的欧洲心脏学会/欧洲高血压学会的高血压指南明确指出, CCB是唯一兼有抗冠状动脉AS及颈动脉AS的降压药物。降压药物的获益来源于血压降低本身, 但不同药物还有其各自的作用特点。其中, 二氢吡啶类CCB药物具有独立于其降压作用之外的抗AS作用已被多个大型临床试验所证实[23]。
冠状动脉AS与颈动脉AS之间关系密切, 而颈动脉内膜-中层厚度 (intimamedia thickness, IMT) 是心血管事件的重要预测指标。国际高血压治疗研究 (intervention as a goal in hypertension treatment, INSIGHT) 纳入439例高血压患者, 观察硝苯地平控释片 (30~60 mg/d) 与阿米洛利合剂 (氢氯噻嗪/阿米洛利, 25~50 mg/2.5~5.0 mg/d) 对颈动脉IMT的影响。在242例完成随访的患者中, 2种药物能使血压降至同等水平。但与利尿剂相比, 硝苯地平控释片能逆转IMT增厚, 还能显著减慢冠状动脉钙化的速率[24]。
氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验 (CAMELOT) 是一项多中心、随机、双盲试验。共纳入1991例舒张压<100 mm Hg的冠心病患者, 并被随机分入氨氯地平 (10 mg/d) 、依那普利 (20mg/d) 和安慰剂3个治疗组。该试验的主要目的是比较氨氯地平组与安慰剂组的心血管病事件发生风险。其中NOR-MALISE研究亚组对274例患者进行了血管内超声 (IVUS) 检查, 评价其冠状动脉AS进展。结果显示, 基线血压大于均值的患者应用氨氯地平后, 冠状动脉粥样斑块体积可发生部分的消退 (P=0.02) , 随机化全组人群中氨氯地平组的冠脉AS病变进展有减慢倾向。
欧洲拉西地平抗AS研究 (European lacidipine study on atherosclerosis, ELSA) 是一项比较拉西地平与β受体阻滞药阿替洛尔对颈动脉IMT影响的试验, 包含410个中心, 共纳入2334例患者, 随访4年, 比较了拉西地平和阿替洛尔的疗效和安全性。结果显示两者降压效果相当, 但颈动脉超声显示拉西地平组与阿替洛尔组平均最大颈动脉IMT相差0.0227 mm, 拉西地平组的IMT年增厚厚度是0.0087 mm, 而阿替洛尔组为0.0145mm (P=0.0073) , 提示拉西地平减缓颈动脉IMT增厚的效果显著优于阿替洛尔[25]。
氨氯地平血管作用的前瞻性随机评价试验 (prospective randomized evaluation of the vascular effects of norvasc trial, PREVENT) 评估了氨氯地平迟滞或逆转冠状动脉和颈动脉AS斑块进展的效果[26]。试验纳入825例平均年龄56.9岁的冠心病患者 (417例服用氨氯地平, 408例服用安慰剂) , 观察氨氯地平对IMT的逆转作用。结果显示, 氨氯地平组IMT为0.0126 mm, 安慰剂组为0.033mm (P=0.007) 。与安慰剂相比, 氨氯地平显著减慢了冠心病患者颈动脉IMT增厚速度。
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