论文题目：抗癫痫药物治疗药物监测与个体化安全用药研究
摘要：本研究的目的是建立一种灵敏、准确、特异性高的检测方法同时检测多种抗癫痫药物,并研究抗癫痫药物血药浓度、基因多态性等因素在个体化安全用药中所起到的作用。建立超高效液相色谱串联质谱法同时测定血浆中多种抗癫痫药物浓度,包括拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦、奥卡西平及其代谢物10,11-二氢-10-羟基卡马西平,为临床提供一种准确、方便、有效的治疗药物监测手段。血浆通过甲醇-蛋白沉淀法处理,流动相为0.1%甲酸水溶液与0.1%甲酸95%乙腈溶液,流速:0.60 m L·min-1,梯度洗脱,多反应监测定量,ESI正离子方式进行检测。所得结果拉莫三嗪、卡马西平的线性范围为:0.5-20μg·m L-1（r=0.9979,r=0.9997）、左乙拉西坦、奥卡西平及其代谢物的线性范围为:1.5-60μg·m L-1（r=0.9990,r=0.9999,r=0.9994）。血浆低、中、高质控样本日内和日间相对标准差均小于15%,最低定量限日内和日间相对标准差均小于20%。血浆中提取回收率以及基质效应为89.51%-110.98%、96.43%-112.45%。在室温24 h、冻融3次以及-80℃冻存1个月三种条件下,其稳定性测定结果与理论值比较,相对误差均小于15%。回顾性收集我院2017年1月1日至2019年12月31日使用卡马西平或/和丙戊酸钠并进行了血浆谷浓度检测的住院患者共355人,其中78人使用了卡马西平进行了86人次血药浓度检测,浓度均值为4.99±2.44μg/m L、310名使用丙戊酸钠进行了658人次的血药浓度检测,浓度均值为46.09±26.87μg/m L,15人联用了两种药物。并运用DNA原位杂交荧光测序法对101名患者进行了HLA-B*1502基因检测,其中34例出现了突变（33.66%）。同时收集这些患者的血常规、肝肾功能、电解质等实验室指标以及药物不良反应发生情况。使用χ~2检验及pearson相关性分析未发现卡马西平血药浓度与其不良反应发生率出现显著的相关性,但在发生不良反应的患者中其平均血药浓度均值在6.85±3.89μg·m L-1高于总体人群。发现在使用丙戊酸钠的患者中,丙戊酸钠血药浓度与不良反应发生率显著相关（p＜0.05）,其中血氨值与丙戊酸钠血药浓度呈现中等程度线性相关（r=0.54,p＜0.05）。因此,对抗癫痫药物进行治疗药物监测来确保其在治疗过程中的安全性至关重要。本研究建立的同时分析血液中几种抗癫痫药物的UPLC-MS/MS法,可以同时得到多种抗癫痫药物的血药浓度,可以作为常规的治疗药物浓度监测应用于临床。
关键词：抗癫痫药物;治疗药物监测;血药浓度;不良反应
学科专业：药学
摘要
abstract
缩略词表
绪论
第一章 UPLC-MS/MS法同时分析血液中几种抗癫痫药物浓度
1.引言
2.材料与方法
2.1 药品与试剂
2.2 仪器
2.3 标准品的配制
2.3.1 空白混合AEDs工作液的配制
2.3.2 空白血浆工作液的配制
2.4 血浆样品的处理
2.5 UPLC-MS/MS法同时测定AEDs条件
2.5.1 超高效液相色谱及质谱条件
2.5.2 质谱扫描
2.5.3 特异性考察
2.5.4 线性关系
2.5.5 基质效应与回收率
2.5.6 准确度与精密度
2.5.7 稳定性考察
2.6 临床应用
3 结果
3.1 质谱扫描
3.2 色谱专属性考察
3.3 标准曲线
3.4 基质效应与提取回收率
3.5 精密度与准确度
3.6 稳定性考察
3.7 临床应用
4.讨论
第二章 卡马西平遗传因素及血药浓度与其ADR的相关性
1.引言
2.资料与方法
2.1 患者资料
2.2 仪器与设备
2.3 HLA-B*1502 基因检测实验步骤
2.4 荧光检测仪条件
2.5 CBZ血药浓度监测
2.6 数据分析
3 结果
3.1 患者基本情况
3.2 患者HLA-B*1502 基因型结果
3.3 患者CBZ使用情况
3.4 CBZ治疗药物监测结果
3.5 患者ADR发生情况
4 讨论
第三章 丙戊酸钠血药浓度与其ADR的相关性
1.引言
2.资料与方法
2.1 患者资料
2.2 统计方法
3.结果
3.1 患者基本情况
3.2 患者VPA使用情况
3.3 患者ADR发生情况
3.4 VPA治疗药物监测结果
4 讨论
结论
致谢
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参考文献
