激素耐药性肾病综合征（精选九篇）
激素耐药性肾病综合征 篇1
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组80例患儿均为2009年1月-2012年8月我院收治的激素耐药的小儿肾病综合征患者, 所有患者诊断标准均符合1985年全国第2届肾脏病会议制定的小儿肾病综合征激素耐药标准。采用软件生产随机数的方法将患儿分为观察组 (40例) 和对照组 (40例) 。观察组:男22例, 女18例;年龄1~14岁, 平均 (6.8±3.1) 岁;病程10~28 d, 平均 (20.8±7.2) d;对照组:男24例, 女16例;年龄1~13岁, 平均 (6.9±3.4) 岁;病程9~29 d, 平均 (21.8±6.9) d;两组患者在年龄、性别、疾病严重程度、病程方面差异不具有统计学意义 (P>0.05) 。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
两组均予以甲强龙15~30 mg/ (kg·d) , 最大剂量不超过1.0 g/d, 溶于5%葡萄糖液中静脉滴注, 连续3d为1疗程, 隔1周治疗1个疗程。观察组在此基础上加用环磷酰胺10~12 mg/ (kg·d) , 溶于5%葡萄糖液中静脉滴注, 连续2 d为1疗程, 隔一周治疗1个疗程, 累计剂量<200mg/kg。
1.2.2 疗效评估
所有患儿治疗前、治疗3个疗程后均进行血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、血浆胆固醇测定。疗效评价标准[1]:痊愈:临床症状、体征消失, 血浆白蛋白基本正常, 随访6月无复发;显效:临床症状、体征显著缓解, 血浆白蛋白>35 g/L;有效:临床症状、体征有所缓解, 血浆白蛋白>30 g/L;无效:临床症状、体征无变化或恶化, 血浆白蛋白<30 g/L。总有效率=痊愈+显效+有效。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料采用±s表示, 组间比较采用t检验。计数资料组间比较采用2检验。等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿治疗后血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、血浆胆固醇结果比较
两组患儿治疗前血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、血浆胆固醇差异不具有统计学意义 (P>0.05) , 观察组患儿治疗后上述指标显著优于对照组 (P<0.05) , 见表1。
2.2 两组临床疗效比较
观察组总有效率为80.0%, 对照组总有效率为62.5%, 观察组治疗效果显著优于对照组 (z=4.58, P=0.03) , 见表2。
3 讨论
小儿原发性肾病综合征是指不明原因引起的肾小球滤过膜对血浆白蛋白通透性显著增加, 大量白蛋白从尿中丢失所致的一组临床综合征。该病主要表现为大量蛋白尿、高度水肿、低蛋白血症、高脂血症。儿童和成人肾病在肾活检类型、治疗效果、并发症、预后等方面具有较大的差异。早期足量的激素治疗可有效缓解小儿肾病综合征临床症状, 但不少患儿出现对激素耐药, 极易引起慢性肾病, 而患儿一旦出现慢性病程则极易引起贫血、生长发育障碍等并发症, 严重影响小儿生长发育, 极大危害小儿的身体健康[2]。环磷酰胺是一种细胞毒性免疫抑制剂, 作用于细胞周期的有丝分裂期, 强效抑制免疫活性细胞的分化、增殖, 最终促进肾小球滤过膜的机械屏障和电荷屏障的恢复。近年来, 多篇文献[3]均已证实其治疗激素耐药的小儿肾病综合征疗效确切、副作用小, 值得临床推广运用。
参考文献
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激素耐药性肾病综合征 篇2
【关键词】 激素抵抗型肾病综合征；中医药研究；综述
【中图分类号】R256.5 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）14-0032-03
激素抵抗型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，简称 SRNS），即肾病综合征患者给以足量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg·d-1）8～12周治疗无效，或于初始阶段使用激素治疗作用明显，复发后再次使用激素效果不佳的情况。SRNS约占原发性肾病综合征的20%，属于难治性肾病综合征的一种类型[1]，临床上病情易反复且迁延难愈，50%的患者5年内可进展为终末期肾病，10年存活率仅为40%[2]。目前西医的治疗主要为糖皮质激素加免疫抑制剂，但临床效果差。中医药在治疗SRNS中彰显优势，采取中西医结合方法治疗可以明显提高机体对激素的敏感性和耐受性，减少激素及免疫抑制剂对机体的副作用，中西医结合治疗显示出良好的临床疗效，现就有关中医药治疗SRNS的进展叙述如下。
1 病因病机
SRNS在中医学上没有准确的病名，属中医学“水肿”、“虚劳”、“腰痛”等范畴，早在《诸病源候论·水病诸候》云“水病无不由脾肾虚所为，脾肾虚则水妄行，盈溢皮肤而令身体肿满”[3]。中医学认为其发病与外感邪气、禀赋不足、久病劳倦及饮食不节有关。目前中医学者对SRNS的病机主要概括为脾肾亏虚为本，湿热、痰瘀为标，本虚标实，虚实夹杂，从而病情缠绵反复难愈。
1.1 脾肾亏虚为SRNS的发病根本 肾为先天之本，肾主水，通过肾阴阳的协调平衡而肾气蒸化推动正常，维持水液代谢平衡。脾为后天之本，主水液运化，若脾气亏虚，失其健运，脾土无以制约肾水，则发生水肿，同时若肾阳气亏虚，无以蒸化水液，水液壅滞，阻滞气机，亦发为水肿。临床上SRNS可分为脾肾气虚证、脾肾阳虚证、水瘀交阻证、阴虚湿热证[4]。但现在临床研究发现大剂量糖皮质激素的长时间治疗极易导致机体阳亢阴虚，因认为激素为“纯阳”之品、“助阳”之品，阳胜则劫阴，导致阴损碍湿，逐渐可阴损及阳[5]。因此现代医家多倾向于脾肾阴虚为此病之根本。焦安钦[6]认为，SRNS的病因为本虚标实：脾肾气阴两虚，络瘀湿阻是其病机关键，脾肾亏虚为之根本。刘宝厚[7]认为脾肾亏虚是难治性肾病综合征的病机之所在。何世东[8]认为，SRNS 的病因为本虚标实：肾阳虚是本病之根本。同时有学者[9]认为由心理因素引起的肝木失调、气血紊乱是影响难治性肾病的因素。
1.2 湿热、痰瘀为病之标，导致疾病缠绵难愈 SRNS的根本病机在于脾肾亏虚，脾虚失运，肾虚蒸化无权，可导致湿热内蕴；长期应用糖皮质激素，机体阳盛劫阴，蒸液为痰，或湿热交结，蕴结下焦；湿热、痰浊积聚，阻碍气机，气滞则血瘀，或阳盛化火，火热灼伤筋脉，迫血妄行。张琪教授[10]认为“湿毒证”、“血瘀证”和“脾肾虚损”贯穿于本病始终。
董飞侠[11]认为水湿是SRNS发展的主要病理环节，脾肾亏虚导致其调节水液代谢功能紊乱，湿热困脾，脾失健运，湿泛溢肌肤形成水肿，又成为新的致病因素，水湿与脾肾之间互为因果损伤，形成恶性循环。湿性重浊，痰邪胶着难解，故病程长，缠绵难愈。现代医家[12]证实在四诊中未发现血瘀之证，但可从肾穿刺的病理切片发现瘀血，这种从微观发现的瘀血称为“无形之瘀”。杨达胜等[13]发现SRNS患者血中TXA2明显增高，机体处于高黏状态，血小板聚集明显增强。
2 治疗
2.1 辨证施治，标本兼顾 中医治疗SRNS主要以脾肾亏虚为本，兼顾湿热、水湿、瘀血、痰浊等标证，配合辨证施治和分阶段治疗，同时针对个体着眼于中西医结合治疗。因此滋肾健脾、清热化湿、活血去浊为治疗根本[14]。施云剑[15]认为，对于脾肾阳虚的 SRNS 患者，采取温阳利水法与激素同时治疗，体现了“病证结合，优势互补”的中西医结合的治疗大法。 叶任高[16]认为，阳虚者，治宜温阳利水，临床常用真武汤合五皮饮加减。刘宝厚[17]教授认为活血化瘀之类的中药能增强肾脏的微循环，促进纤溶，应贯穿疾病始终。
2.2 辨别病程，分段论治 在中西医结合治疗过程中，由于长期应用大量激素，给机体带来了众多不良反应，其主要表现为气虚伴有阴虚内热.停药后出现阳虚体征[18]。所以临床还应依据激素用量各阶段的差异，于各阶段进行辨证治疗。
激素大剂量应用阶段：由于纯阳之激素容易助阳化热，迫血妄行[19]。临床总结多示此期主要表现为肝肾阴虚，阴虚火旺，故采取滋阴降火法，多以女贞子、墨旱莲、牡丹皮、地骨皮、生地、知母组方[20-21]。朱建宁[22]在大剂量激素应用阶段，采取滋阴降火法，予1号方（知母、黄柏、生地、泽泻等）组方治疗。戴京璋[23]等在大剂量激素应用阶段，采用育阴清热、凉血活血法，药用生地、麦冬、玄参、赤芍、丹皮、旱莲草等。
激素减量和维持阶段：伴随着激素的减量，其产生的助阳效果亦降低，加之病程缠绵，导致阴损及阳[24]。叶氏[21]在减量阶段提倡在滋补肾阴的同时加以补肾益气之品，以丹皮、茯苓、党参、生地、山萸为主；激素维持阶段注重补脾益肾，成人侧重补肾，予六味地方丸加减，小儿侧重健脾，予四君子汤加减。王洁[25]认为在激素减至中等剂量阶段时，应重补脾气佐以补肾，方用补中益气汤加淫羊藿。
停用激素后，由激素引起的阴虚火旺证已大为减少，转而脾肾两虚、气阴亏虚、阴阳两虚比较多见。故冯振升[26]认为，此时以预防复发为主，多采用玉屏风散加减以益卫固表。气滞、血瘀、水湿多为兼证。治疗宜以健脾补肾、补气养阴、利湿理气化瘀为原则，同时应坚持较长时间的观察及生活调摄[1]。
3 依托病理，不忘核心
临床上认为，肾脏病理类型不佳是SRNS的核心原因[1]。CKD（慢性肾脏病）迁延难愈、病证易变，多属肾络瘀滞。肾络是气血津液灌注的场所，病久络气不利，气血津液无法正常的输布，聚津液为痰，血凝滞为瘀，痰瘀壅络，导致络脉瘀阻。
通过临床观察，王永钧[27]认为SRNS的治疗，尤其病理类型呈FSGS（局灶性节段性肾小球硬化）时，始终重视“肾络痹阻”的病位、病机和病理，因为在“四诊”未能诊察出瘀血证据，但肾脏病理改变可提示瘀血证的存在。
4 中成药药物治疗
雷公藤多甙（TWHF）是由雷公藤的根经过提取和反复精制而制成，现代医学表明[28]：TWHF能够对与慢性肾小球疾病有相关性的众多细胞因子进行抑制，包括肿瘤坏死因子以及IL-6等，具有显著的抗炎以及免疫抑制作用。TWHF能够抑制免疫复合物在肾小球内的沉积，减轻肾小球炎症，恢复肾小球滤过膜的电荷屏障功能，改善肾小球滤过膜的通透性[29]。TWHF与小剂量糖皮质激素合用时有增加疗效、较少不良反应的作用[30]。但TWHF的主要副作用有胃肠道不适、皮疹、月经不调、男子精子活力下降、白细胞减少等副作用，有报道[31]因TWHF致粒细胞缺乏而死亡，因此在使用中注意监测血象。
总之SRNS临床治疗的基本层次，前提是基础治疗，且在宏观辨证的根本上，参照微观辨证（肾活检病理、实验室指标），注重传统辨证与微观辨证相结合，辨别病程并强调规范化治疗，针对主要病理因素及常见并发症，筛选组合治疗方案，这是中医药治疗激素抵抗型肾病综合征的基本原则。
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激素耐药性肾病综合征 篇3
1 GC的作用机制
GC主要是与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合后通过调节其下游靶基因的表达及某些转录后效应发挥生物学作用[5~9]。GR广泛存在于体内所有有核细胞,并根据其在细胞的分布分为细胞内受体(i GR)和膜受体(m GR)2类,目前研究较为清楚的是i GR,对m GR的了解甚少。i GR主要位于细胞质,为一种配体依赖性蛋白质,i GR蛋白具有3个主要结构域,即氨基端免疫原区、中间DNA结合区(与靶基因的GC反应元件结合)和羧基端的GC连接区。在未与GC结合前,i GR与热休克蛋白(HSPs,如HSP90、HSP70、HSP56和HSP40)、免疫亲和素(FKBP51、FKBP52)及p23等分子伴侣相结合,以维持GR的稳定性和与配体的高亲和力,无转录活性。目前认为GC发挥其生物学效应可能有2种途径,即基因组效应和非基因组效应[10]:(1)GC的基因组效应是GC主要的作用机制:当GC以被动方式进入细胞质后,i GR则与HSP90等分子伴侣解离而与GC结合成为GC-GR复合物转移至细胞核,以同源二聚体形式与靶基因中的GC反应元件结合,在其他共辅助因子的参与下,改变靶基因染色体上组蛋白乙酰化程度,使染色体发生重构并激活靶基因转录活性达到其生物学效应。另外,GR也可通过与其他转录因子如活化蛋白-1和核转录因子-κB(NF-κB)之间的相互作用,抑制后者对炎性基因的转录活性,从而抑制炎性基因(如IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α)以及细胞间黏附分子-1等的表达。(2)GC的非基因组效应:近年来研究证实GC也可通过m GR介导在许多组织和细胞中发挥多种快速非基因组效应机制,但其确切的分子机制尚不清楚。推测可能由细胞上的多种“受体”介导,GC与m GR结合或GC通过非受体依赖途径调节细胞内c AMP和Ca2+水平及其下游信号通路而发挥作用。其特点为不需要通过基因调控,快速起效。临床大剂量GC冲击治疗、抗休克治疗等即可能是通过非基因组效应机制来实现的。
2 P NS激素耐药的可能机制
2.1 P NS患者个体对GC反应的异质性[11~14]
研究表明,PNS这一症候群患者在年龄、性别、种族、病因、发病机制和病理改变等方面可表现出明显不同,即使上述情况完全相同,在不同患者,其病情轻重、并发症的有无或严重程度、临床过程等方面也存在明显差异。这些不同表明PNS患者的异质性,而这种异质性的存在,势必导致该群体对GC反应差异。因此,要想找出GC耐药的共同机制,其难度是可想而知的。
2.2 临床特征、病理类型与GC耐药
NS临床并发症(如水肿、低蛋白血症、高脂血症、血栓形成、低血容量和急性肾衰竭和肾小管功能损害)等可通过影响GC吸收分布、体内转运过程等使NS患儿对GC代谢动力学发生改变而出现GC抵抗。而感染等炎性反应通过上述影响GR生物学效应而致GC耐药。肾病患儿病理类型与GC疗效的关系已被广为认同[15,16],PNS的病理类型多种多样,不同病理类型对激素的治疗反应各异,国际儿童肾脏病研究组织报告,471例小儿PNS呈GC效应者368例(78.5%),其中出现GC效应的微小病变(minimal change disease,MCD)者93.5%,局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)29.7%,系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulosclerosis,Ms PGN)55.6%,膜增殖型肾小球肾炎(membrane roliferative glomerulosclerosis,MPGN)6.9%。资料表明大多数MCD对GC敏感,2.0%~7.0%的MCD表现为SRNS;相反,大多数非MCD对GC耐药(72.0%~90.0%)。国内的一组研究发现SRNS患儿25.4%为MCD,74.6%为非MCD(FSGS占44.4%,Ms PGN占30.1%)[17]。另一组研究分析了250例SRNS患儿肾组织病理类型,结果发现30.0%为FSGS,22.0%为Ms PGN,19.6%为Ig M肾病,10.4%为MCD,9.6%为Ig A肾病,6.8%为MPGN[18]。另外,肾小管间质损伤也是GC耐药的重要指标;肾组织免疫荧光有明显Ig M沉积者可能预示对GC疗效欠佳。
2.3 GC作用路径、信号传导途径、生物利用等因素
GC主要通过其基因组效应机制发挥作用,所以理论上只要影响GC生物利用(如代谢、分布等)、GC-GR结合能力、GR数量、GC-GR介导下游基因调控等所有信号通路过程中的任何环节均可能影响GC的生物学效应。
2.3.1 i GR数量、结构或功能异常
GC必须通过与GR结合方能发挥其生物学效应,所以i GR数量、结构或功能异常为激素耐药的重要机制之一。i GR基因有5种亚型,其中最主要的为GRα和GRβ2种,两者为GR基因同一转录产物通过不同的剪切方式剪切的结果,其中GRα被认为是功能性受体,GRα是介导GC作用的主要成分,GRβ有抑制GRα活性的负性调节作用,GR数量减少和(或)亲和力下降与GC抵抗密切相关[5,10,19]。尽管GRβ在正常情况下仅占GR的0.2%~0.3%,但GRβ在GC抵抗的重要性越来越受到重视,近来认为在某些疾病状态下GRβ表达增加,细胞内GRα/GRβ比例失衡可能与激素抵抗的关系更为密切,其中GRβ表达起关键作用[20]。何小解等[21]也发现外周血单核细胞及肾组织细胞内GRβ表达上调和GRα/GRβ比值下降与SRNS密切相关。以上结果提示细胞内GRα/GRβ比例对GC效应起关键作用,比例增高预示对GC治疗敏感,而比例降低则可能导致GC抵抗。
2.3.2 基因突变与GC抵抗
GR基因NR3CL突变可致GR功能缺陷,出现GC耐药。1991年HURLEY等首先发现GC耐药患者NR3CL基因发生D641V点突变,随后的研究发现多种形式NR3CL基因突变(R477H、1559N、V571A、D641V、G679S、V729I、L773P和I747M)与GC耐药有关[22~25]。在对SLE患者NR3CL基因结构观察中发现存在NR3CL突变并认为与GC耐药相关,基因D641V点突变可致激素抵抗,一些位点(如C638、C665和C643)等的突变会影响GR的功能和特异性,可导致GC抵抗的发生。近来还发现GR基因多态性与GC效应有关,叶建伟等[26]筛选出12处NR3CL基因多态性,且认为新发现的2种多位点紧密连锁的单倍型可能与PNS患儿GC耐药有关。随着人们对肾小球足细胞功能及分子结构的认识,发现维系足细胞骨架分子基因突变可致SRNS。目前已经证实NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1、ACTN4、CD2AP、TRPC6、PLCE1和LMX1B 9个足细胞蛋白分子单基因突变可导致人类SRNS[27,28],其中研究较多的为NPHS2和WT1基因突变与SRNS的关系,发现散发性SRNS病例NPHS2基因突变发生率为15.0%~33.0%,至今已发现有20多种不同NPHS2基因突变方式参与SRNS。由于这些基因突变导致其编码蛋白出现异常从而影响足细胞功能成为SRNS,并对多种药物耐药。以上研究表明,由于基因突变,通过改变其分子结构、GR亲和力、影响GR与其他分子间信号作用以及降低其转录活性,从而使靶组织细胞对GC效应减弱或抵抗。
2.3.3 GR分子伴侣蛋白HSP90与耐药的关系
GR分子结构稳定及活化均依赖于众多伴侣分子,受体分子伴侣HSP是一组在正常状态下含量极低的结构高度保守的蛋白。GR在与GC结合前是多聚复合体,结构中含有一些HSP90、HSP70等,HSP涉及到GR蛋白的折叠、解折叠和运输,HSP90作为最重要的伴侣分子使GRα处于无转录活性状态,维持GR的稳定性,在GC-GR复合物的形成、易位和与DNA的结合方面发挥重要调控作用,其数量、结构和功能等改变可影响GC疗效,当HSP90/GR之比处于适合状态时,为正性调节,而HSP90/GR之比过高或过低均为负性调节。OUYANG等[29]发现HSP90 m RNA表达在SRNS明显高于SSNS,且SRNS患者HSP90主要分布于细胞核内而SSNS主要位于细胞质;体外实验进一步发现HSP90被特异性阻断后,细胞对GC敏感性明显下降。以上结果提示,HSP90不仅参与调控GR功能,其数量和分布异常可能是SRNS的分子机制之一。
2.3.4 GC代谢转运异常
GC在靶细胞内的代谢、转运与GC疗效明显相关。(1)11β2羟基类固醇脱氢酶(11β2HSD):GC在体内的生物转化过程受很多因素影响,其中一个重要的环节是组织中11β2HSD催化的C11β位的氧化和还原反应。11β-HSD为GC代谢酶,分为11β-HSD1和11β-HSD2二类[30],前者为还原酶,催化无活性的GC转化为有活性的GC;后者为氧化酶,使GC氧化为无活性的代谢产物而失活。研究表明11β-HSD2表达水平及酶活性增加,能够使GC失活,引发GC耐药现象[31]。(2)P-糖蛋白170(P-gp170):P-gp170为多药耐药基因MDR-1编码的一种跨膜糖蛋白,具有药物流出泵活性,可阻止药物进入细胞内,并将进入细胞内尚未发挥作用的疏水性药物排出细胞外,减少细胞内治疗药物的质量浓度,最终导致耐药的发生。因此,如果MDR-1表达增加导致P-gp170产生增多,转运GC增快,使细胞内的GC数量减少引起激素耐药。WASILEWSKA等[32]通过对健康儿童及SSNS患儿MDR-1基因多态性分析发现,具有下列3种MDR-1基因多态性:C1236T,G2677T(A)和C3435T,具有这3种MDR-1基因多态性的PNS对GC的效应时间明显延长,表明MDR-1基因多态性与靶细胞对GC的效应有关。
2.3.5 炎性细胞因子对GR的调节
研究表明,各种炎性反应刺激均可产生靶细胞对GC效应下降甚至出现抵抗。这也是临床上PNS患者常在感染等炎性反应时出现反复或复发的原因之一。炎性反应因子主要通过下列2条途径影响GR生物学功能致GC抵抗:(1)炎性反应因子对GRα/GRβ比例的影响:研究发现各种细胞因子(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α和IFN-α)等均可通过抑制GRα表达和(或)促进GRβ表达致GRα/GRβ比例失衡[33];(2)炎性反应因子信号通路对GR功能的影响:各种炎性反应因子通过激活其下游信号通路及通过影响信号通路间相互调节而发挥生物学效应,研究发现多种炎性反应因子能抑制GR功能而影响GC-GR复合物介导的生物学效应而致GC抵抗[34]。近来发现,GR蛋白分子与多种炎性反应信号通路关键分子存在串话调控。GR与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、NF-κB、AP-1和Jak-STAT等信号通路间具有相互抑制作用。MAPK下游JNK/ERK/p382MAPK存在GR结合位点,当MAPK信号通路活化时能明显抑制GR功能,GR分子还能与NF-κB、AP21、c2Jun和c2fos分子结合而抑制其相应的生物学活性,IL-2、IL-4、IL-6、IFN-α/β和IFN-γ等炎性反应因子的下游信号Jak-STAT与GR也存在明显串话调控,STAT活化能明显抑制GR活性[35]。
3 小结
综上所述,SRNS耐药机制十分复杂,尽管目前对GC的耐药机制有了深入了解,但其许多分子机制尚有待阐明。由于SRNS激素耐药机制可能涉及GC分布吸收、SRNS病理类型、临床有无感染等并发症、个体基因背景、GR及GC-GR作用信号通路和基因转录调控等诸多环节,临床上对SRNS患儿应尽可能寻找引起GC耐药的原因(包括并发症、炎性反应应激和病理类型等),并根据具体条件对GC转化酶(P2gp170)、MDR-1基因和患儿基因背景等作分子生物学分析,从而指导临床治疗。随着蛋白质组学和基因组学技术的广泛应用,使SRNS耐药机制的解决成为可能,利用蛋白质组学和基因组学技术来分析GC敏感和耐药患者体内蛋白质和基因表达的异同,并对不同蛋白和基因进行分类、鉴定和研究其功能,可了解有关蛋白和基因在SRNS患者耐药中的作用,从而为SRNS治疗提供一个全新的理论基础。
摘要：糖皮质激素作为原发性肾病综合征最重要和首选的治疗药物,在临床上使用已逾半个多世纪,尽管大多数儿童原发性肾病综合征对糖皮质激素敏感而预后较好,但仍有约10%～20%表现为激素耐药性肾病综合征,激素耐药机制已成为肾脏疾病研究的热点课题。该文就其近年来有关国内外儿童原发性肾病综合征糖皮质激素耐药机制研究进展作一综述。
激素耐药性肾病综合征 篇4
【关键词】 咪唑立宾；频繁复发性肾病综合征；激素依赖性
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.133 文章编号：1004-7484（2012）-08-2522-02
咪唑立宾（mizoribine，MZB）选择性抑制肌苷单磷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶，导致细胞周期的S期DNA合成的抑制，从而阻止T细胞和B细胞的分裂和增殖。MZB治疗儿童肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）的疗效和安全性已被临床试验证明[1]。Kawasaki等人[2]研究发现，在没有给予其他免疫抑制剂的患者中，每周两次使用单剂量口服MZB治疗频繁复发的NS是有效的。然而，MZB治疗FR-SDNS的有效剂量和给予方法（即单剂量或分2次剂量）尚不十分清楚。因此，我们对每周两次单剂量口服MZB，血药浓度峰值3-5μg/ml冲击治疗FR-SDNS的疗效进行了评估。
1 对象和方法
1.1 对象 本研究所选病例均来自河南省漯河医专二附院经临床表现和实验室检查确诊的FR-SDNS患者48例，年龄3-10岁，平均年龄6.3±4.2岁。
1.2 方法 将入选患者随机分成两组，即安慰剂组和MZB组，每组24例，所有患者均给与PSL治疗，剂量为60mg/m2，分3次给予（最大总剂量≤80mg/d）。3-6个月后，PSL隔日给药剂量减少并逐渐停药。安慰剂组给予PSL和淀粉药片，MZB组给予PSL和MZB。MZB初始剂量为5-7.5mg/kg/d，单剂量，每日2次，早上饭前口服；一周后，MZB剂量调整为给药2-3h后，达到峰值血药浓度的3-5μg/ml，观察12个月。观察期内，每月测量一次MZB血药浓度及血常规检测（主要是血肌酐、尿酸（UA）和免疫球蛋白G（IgG））（由本院化验室完成）。告知患者及监护人书面知情同意书。
1.3 统计分析 我们对MZB冲击疗法前后PSL的剂量、复发频次及实验室检查进行了比较，所有数据均以means±SD表示，采用SPSS17.0统计学软件处理，进行单因素方差分析、卡方检验及Mann-Whitney秩和检验，P<0.05认为差异有显著性，有统计学意义。
2 结 果
共有48例FR-SDNS患者进入本研究，两组间年龄性别无明显差异。如表1所示，MZB治疗12个月后，MZB组PSL日需剂量明显低于安慰剂组（P<0.05），且有8例（33.3%）患者可停用PSL。观测期内MZB组患者NS复发次数明显少于安慰剂组（P<0.01），且有3例（12.5%）患者未见复发。MZB冲击治疗12个月后，MZB组肌酐清除率及IgG水平明显高于安慰剂组（P<0.05），且血清UA明显低于安慰剂组（P<0.05）。MZB组患者MZB平均峰值血药浓度为3.61±0.48μg/mL（范围2.86-4.08μg/mL），未发现患者伴发高血压、脱发、高尿酸血症或白细胞降低等副反应。
3 讨 论
咪唑立宾通过抑制细胞周期的S期DNA的合成，阻止T细胞和B细胞的增殖与分化，它的这种作用模式类似霉酚酸酯。治疗儿童NS，日常MZB剂量（4mg/kg/d，每日两次）明显降低10岁或以下NS患者的复发率和延长缓解期时间[1]。有研究指出MZB浓度为3.0-6.0μg/ml可抑制人类混合淋巴细胞反应，MZB还可结合14-3-3蛋白且相互作用，并提高糖皮质激素受体的转录活性，导致MZB浓度在2.6μg/ml时产生明显的类固醇激素用量作用[3]。我们首先使用每周两次口服MZB冲击治疗FR-SDNS，其MZB峰值血药浓度为3μg/mL，结果发现MZB冲击疗法对减少复发的频率是有效的，但对于8岁以下患者的效果较差，这可能是因为这些患者的MZB高峰血药浓度较低[4]。在本研究中，单剂量口服MZB冲击疗法明显降低复发率和有8例患者可能停用PSL，且无严重副作用。与以往的研究相比[3]，MZB单剂量治疗对PSL日常剂量的减少没有明显改变，这可能是因为我们研究中服用或未服用免疫抑制药物治疗的患者的复发频次多于那些早先的研究。我们研究发现MZB组患者峰值血药浓度为3.95±0.11μg/ml，范围3.80-4.08μg/ml，这表明MZB减少复发率的有效浓度为3.8-4.0μg/ml。
总之，单剂量口服MZB冲击治疗可以安全地使用于FR-SDNS的治疗，以减少复发率，但这种疗法对大多数接受CyA治疗的患者无效。
参考文献
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激素耐药性肾病综合征 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年12月我院收治的儿童激素耐药性肾病综合征的患儿32例, 其中男18例, 女14例, 年龄 (1~13) 岁, 平均 (3.2±0.3) 岁, 病程1~7个月, 平均 (3.5±0.3) 个月。患儿均进行肾活检, 病理诊断标准参考1982年WHO病理分类标准。病理分类:局灶节段性肾小球硬化7例, 系膜增生性肾小球炎10例, Ig A肾病4例, 肾小球轻微病变11例。临床分类:单纯的肾病25例, 肾炎型肾病7例。
1.2方法
32例患儿均给予大剂量环磷酰胺静脉冲击联合口服泼尼松治疗, 环磷酰胺冲击治疗方法:每天8~12 mg/kg, 置于100 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注, 连用2 d, 每2周总累计量不超过200 mg/kg, 同时给以泼尼松口服治疗, 隔日晨服2 mg/kg, 每3周减5~10 mg。而后减小剂量长期隔日服用。在用药期间需要做水化治疗, 即多饮水, 适当补液:1/4~1/5张力液为30~50 ml/kg, 液体量控制在1 000 ml/m2。
1.3 观察指标
监察患者的24 h尿蛋白、尿蛋白、血肌酐Cr、白蛋白ALB、肝功能及观察环磷酰胺的不良反应。
1.4疗效评定标准
(1) 完全缓解:床症状消失血浆总蛋白及白蛋白恢复正常, 尿蛋白定性为阴性; (2) 部分缓解:白蛋白及血浆总蛋白恢复正常或接近正常, 尿蛋白定性为 (+~++) 24 h尿蛋白小于50 mg/kg; (3) 无效:尿蛋白定性为≥+++, 24 h尿蛋白的定量较首次治疗前变化不大且大于50 mg/kg或恶化, 临床症状无改善。
1.5 统计学分析
本次研究数据均采用SPSS 13.0统计软件进行处理, 计数资料以百分率表示, 组间比较采用χ2检验, 计量资料以采用±s表示, 组间比较t检验, P<0.05为差异有统计学意义意义。
2 结果
2.1 临床疗效
完全缓解20例, 部分缓解8例, 无效4例, 总有效率为87.5%。所有患儿均得到回访回访时间为6~12个月, 完全缓解及部分缓解的时间为 (3.5±1.4) 个月。
2.2 观察项目结果
患者治疗前后24 h尿蛋白、尿蛋白、血肌酐及血浆白蛋白比较, 治疗后明显优于治疗前差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
2.3 不良反应
(1) 环磷酰胺的不良反应主要是胃肠反应20例, 主要表现为呕吐, 腹痛及解烂便等, 针对各症状进行相应的治疗后均好转; (2) 或重或轻的脱发10例未治疗, 冲击结束后很快重新长发; (3) 血小板微减低或出现白细胞5例给予口服白胺后恢复正常; (4) 轻度肝功能损害, 采用联苯双酯和葡醛内酯治疗后好转恢复正常的患儿6例; (5) 出现血性膀胱炎的患儿1例。
3 讨论
原发性肾病综合征是儿科常见肾小球疾病, 传统治疗为口服糖皮质激素。但80%患儿对糖皮质激素治疗表现极为敏感经初始激素治疗后可完全缓解, 另20%的患儿则表现为激素耐药即激素耐药性肾病综合征, 是采用足量的糖皮质激素治疗8周后无效的肾病综合征。激素耐药性肾病综合征治疗相对棘手, 需要结合患儿的肾脏病理的改变、药物不良反应、药物治疗反应及患儿的个体差异及家庭经济等多方面因素择优选择免疫抑制剂, 避免药物治疗后的不良反应。
环磷酰胺冲击法越来越多的被应用于治疗各种难治的肾病, 冲击期间联合泼尼松疗效更佳, 但环磷酰胺的治疗过程中有一定的不良反应, 因此加强患儿的护理工作显得尤为重要, 并进行相应的胃肠道护理、毒性反应的护理以及防止感染等。
综上所述, 环磷酰胺联合泼尼松治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效佳, 但需及时掌握其副作用给予相应的治疗。
参考文献
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激素耐药性肾病综合征 篇6
关键词：肾病综合征,有效应用,不良反应
肾病综合征是由遗传因素、环境因素以及长期的慢性感染等各种因素共同作用而引起的一种典型的临床症状, 临床以大量的蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症及不同程度的水肿为基础特征, 按其发病原因, 将肾病综合征分为原发性、继发性以及先天性肾病综合征。
糖皮质类固醇类激素是目前诱导肾病综合征缓解的主要药物, 应用免疫抑制剂, 降低炎症反应的强度, 改善肾小球的通透性, 减少尿蛋白, 增加肾小球的滤过率, 同时具有拮抗垂体后叶抗利尿激素的作用。一般选用中效制剂强的松或强的松龙, 因其生物半衰期12~36 h, 适用于逐渐减量的隔日疗法。
1 激素应用治疗方案分为短程治疗方案和中长程治疗方案
1.1 短程治疗
(1) 给予强的松以2 mg/ (kg·d) (或60 mg/·d) , 最大不超过60 mg/d, 分2~3次服用, 服用4周。 (2) 4周内强的松呈完全效应者改为隔日疗法, 即2 mg/kg隔日早餐后顿服, 继续服用4周。 (3) 如在隔日阶段尿蛋白才转阴性者, 则由转阴之日起疗程顺延4周, 总疗程8~12周, 如治疗8周, 尿蛋白仍不转阴者, 应改中长程治疗。
1.2 中长程治疗
(1) 以强的松2 mg/ (kg·d) , 最大量不超过60 mg/d, 分2~3次服用, (2) 若4周内尿蛋白转阴, 则自转阴后至少巩固2周后方始减量并改隔日疗法。即2 mg/kg隔日早餐后顿服, 继续服用, 共4周。 (3) 以后每隔2~4周减去隔日剂量10~5 mg (即30mg以上减10 mg, 30 mg以下减5 mg或均匀递减, 直至停药, 疗程6个月) 。 (4) 如开始治疗后4周尿蛋白未转阴, 可继续每日服药至尿蛋白转阴后2周, 一般不超过10周, 以后改2mg/kg隔日早餐后顿服, 继续服用4周后, 改每2~4周减量1次, 直至停药, 总疗程可延长到9~12个月,
2 肾病综合症的复发和反复
NS经激素正规治疗完全缓解停药后, 7d内尿蛋白定性检查连续3次≥ (+) 或定量>50 mg/ (kg·d) 称为反复, 二者可统称为复发。大量的临床经验证实, 对于反复性肾病综合征鼻血早期应用皮质激素, 然而, 治疗疗程较长, 需要大量的激素冲击治疗, 激素的副作用常常让患者非常痛苦而无法按医嘱规定服药, 这也是导致NS复发的重要原因。
复发病例的治疗。我们采用环磷酰胺静脉冲击疗法, 用药前均先控制感染、高血压, 降低患者水肿的程度, 常规查血、尿常规。静脉环磷酰胺冲击治疗的同时给予口服片剂泼尼松1.0 mg/ (kg·d) 。环磷酰胺每次8~12 mg/kg, 加生理盐水或10%葡萄糖液100 mL静滴, 1~2 h滴完, 每日1次, 连用2 d, 治疗期间辅助用“水化疗法”, 2周后再重复使用, 共6~9次, 环磷酰胺累积量平均150 mg/kg (120~180 mg/kg) 。治疗2周后查白细胞若低于4.0%109 L-1, 待白细胞恢复正常后, 再继续以后疗程。用药期间密切观察患者的各种症状, 复查肝功能、血尿素氮和血肌酐。
除此之外, 感染也可以引起病情反复, 因此, 控制感染对降低肾病综合征的复发率至关重要。
3 合理应用激素
激素治疗对原发性肾病综合征来说无疑是不可或缺的, 激素治疗可以产生抗炎作用和免疫抑制作用, 对患者的临床症状也会有所缓解的, 但是不同的患者对激素的敏感性也是不同的, 若是都采用一贯的剂量疗法, 疗效也不会多明显, 而且原发性肾病综合征容易复发, 这样造成激素的反复应用, 产生一系列不良反应, 如严重的骨质疏松所致的压缩性骨折、Cushing综合征以及人体电解质紊乱等严重后果, 患者苦不堪严。合理地、个体化地使用激素, 能够缓解症状, 达到治疗效果又可以减轻激素所致的不良反应。
首先, 控制感染是治疗一切肾脏疾病的首要原则, 因为肾病最初都是由各种感染诱发, 在开始激素治疗前应先控制各种感染, 以免降低激素的治疗效果。延长激素足量作用的时间, 会加重其副作用。
诱导缓解期激素的合理使用, 在诱导缓解期, 激素应用须足量治疗4周, 尿蛋白转阴2周后方可考虑减少激素用量。若尿蛋白在治疗的第1周末就开始转阴, 需要再足量应用激素满4周再考虑减量;若3周末转阴, 尿蛋白转阴保持2周再减少激素用量[1]。
巩固治疗阶段。巩固治疗阶段改为隔日早餐后顿服用药, 疗程不得少于4周.若尿蛋白保持阴性, 以后可每2~4周减少10~15 mg, 患者必须缓慢逐渐减药尿蛋白转阴后立即停药容易造成病情反复或肾上腺皮质萎缩和功能减退, 使病情加重, 同时给家庭也带来经济和精神负担。
为了防止肾上腺皮质功能减退, 激素治疗的同时给予促皮质激素, 注意电解质的平衡, 防止低血钾和低血钙引起抽搐, 并限制钠盐摄入。激素治疗过程中若发生高血压脑病, 除给降压等治疗外, 应适当减少激素治疗量。
肾病综合征之所以难治, 原因之一是激素达到病灶, 需要靠蛋白质运载, 肾病综合征患者由于长期大量蛋白质从尿中丢失致使血浆蛋白明显降低, 而不能发挥激素的有效作用;另外, 在激素治疗过程中, 强地松具有促进蛋白质分解的功能, 进而加重血浆蛋白的低水平, 故应用强的松的时候患者会出现高度浮肿甚至出现肠水、腹水、尿少。应用白蛋白及双氢克尿塞或速尿治疗后, 部分病人浮肿也很难消退。因此, 应用激素治疗肾病综合征时, 须保证患者水肿消退, 这样既能减轻患者的痛苦, 又能增强激素的疗效。
激素的应用也要依据肾病综合征的病理类型, 不同的病理类型对激素的敏感性是不同的, 激素的效应性强度也就不一样。
难治性肾病综合征在临床上较常见, 特别是老年患者, 占全部肾病综合征病例的45%左右[3], 老年人对激素敏感性低, 治疗较为困难, 疗效相对来说也不是很理想, 而且复发率高。目前在临床上应用激素的同时, 配于环磷酰胺进行冲击治疗, 能较好改善患者的病情, 但环磷酰胺需足疗程用药才能起效, 用药周期较长, 而且不良反应多, 治疗疗程给患者带来了很大的痛苦。在长期临床治疗肾脏性疾病的基础上, 借鉴狼疮性肾炎的治疗方法, 采用地塞米松和环磷酰胺相互联合的双冲击治疗方法, 加用中等剂量的泼尼松, 进行个体化治疗, 不仅能在短时间内发挥药物的免疫调节作用, 同时也避免了常规治疗中的不足减少环磷酰胺的用药时间, 减轻了不良反应。
这种疗法对于临床合理用药、减轻药物不良反应具有积极作用, 特别对慢性肾脏疾病, 可收到良好的治疗效果。首先, 选用静脉途径给药, 这样在一定程度上就避免了由于药物的吸收不良造成的剂量不足, 从而降低药物的疗效;其次, 早期选用地塞米松注射液, 可有效地减少尿蛋白, 减轻患者水肿的程度, 水肿症状改善后, 再口服应用醋酸泼尼松替换进行序贯治疗[2]。由于地塞米松起效速度较快, 抑制炎症反应的作用相对泼尼松也较显著, 而且导致水钠潴留和促进机体排钾的作用相对来说也较轻微, 同时可避免患者因高度水肿、低血蛋白症而导致的口服药物吸收率低而影响疗效[3]。但长期应用大剂量地塞米松的话, 对人体的伤害也不小, 研究表明, 地塞米松剂量过大时, 能较强机制垂体-肾上腺皮质轴, 所以临床上一般适合短期应用。大量的临床实践证明, 短期应用地塞米松联合中、小剂量的醋酸泼尼松口服治疗, 对肾病综合征患者是相对安全的, 且产生很好的疗效。
研究证明, 大剂量激素使用, 可使一些酶的活性得到迅速完全的抑制, 并使激素特异性受体达到饱和, 在短时间内发挥激素的最大效应, 肾病综合征患者能在早期使病情得到缓解, 在激素冲击治疗前, 需减轻患者的水肿, 可使激素发挥很好的疗效[4]。采用激素序贯疗法, 严格掌握激素应用适应证, 并尽可能避免并发症和药物不良反应, 并在激素用药的不同阶段给予对症处理, 既能提高临床疗效, 缓解症状, 又能最大限度的降低肾病综合征的复发率以及激素和免疫抑制剂的使用所带来的毒副作用。
4 激素的不良影响
激素长期大量的使用产生的不良反应仍然给许多患者带来很多痛苦, 尤其在病人病情好转, 考虑降低激素用量或病人痊愈停药后而出现的药物反应以及病情的反跳。
感染是激素治疗过程中最常见的不良反应, 感染贯穿NS的起病、预后及复发的全过程, 及时预防和治疗感染至关重要。感染大部分以呼吸道感染为主, 研究表明, 反复的感染容易诱发肾脏性疾病, 早期预防和控制感染是治疗NS的关键。长期大量激素的使用降低患者的免疫抵抗力, 从而使感染的可能性增加, 肾病综合征的复发率也增高。
糖、蛋白质代谢异常长期应用可致血糖升高, 甚至出现糖尿病, 蛋白质分解增多, 负氮平衡。还可抑制生长素的分泌而导致生长缓慢 (新生儿) , 肌无力, 易疲劳, 肌萎缩及伤口愈合困难。
消化系统反应使胃酸、胃蛋白酶分泌增加, 抑制胃粘液分泌, 故可诱发胃及十二指肠溃疡, 严重可致消化道出血、穿孔。极少数病人可引起脂肪肝或胰腺炎。
心血管反应长期应用激素可引起高血压及动脉硬化。近年来激素、免疫抑制剂等综合治疗方法的使用, 使得肾脏性疾病的症状得到明显的改善[5]。NS容易导致血液呈高凝状态, 血流速度减慢, 容易发生血栓, 尤其在肾微血栓的形成时, 不但肾小球滤过率降低, 肾小管的重吸收蛋白等物质的功能也会减弱, 激素应用的疗程要延长[6]。因此, 在应用激素的同时, 积极纠正NS患者血液的高凝状态, 不仅预防血栓的发生, 还能提高激素的疗效。
急性肾上腺皮质功能不全长期大量使用激素, 可抑制肾上腺皮质, 甚至使腺体萎缩, 激素分泌量大为减少。突然停药后, 皮质不能分泌足量的激素供机体需要, 特别是在应激状态下而发此病。临床表现突然发生头痛、头昏、恶心、呕吐、心动、过速、休克、低血糖昏迷等[7]。
5 小结
合理有效地使用激素:首剂量足量, 足疗程用药, 缓慢减量, 能够使NS获得有效的缓解, 且缓解期长, 复发率低, 可改善肾功能, 减少皮质激素的严重不良反应。临床上, 牢固把握激素的药理机制, 最大限度发挥激素在改善肾病综合征患者症状的作用, 保证肾脏病激素治疗疗效, 减轻机体的不良反应是[8]。
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激素耐药性肾病综合征 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择成都中医药大学附属医院门诊收治的120例肾病综合征患者为研究对象, 均符合原发性肾小球疾病分型与诊断标准[3]:大量蛋白尿 (24h尿蛋白定量>3.5g) 、白蛋白血症 (血清白蛋白<3g/L) 、水肿、高脂血症, 以上4条中必须符合前2条。将所有患者随机分为治疗组和对照组各60例, 治疗组中男性34例, 女性26例, 年龄16~50岁;对照组中男性31例, 女性29例, 年龄14~53岁。两组患者的性别、年龄、病程及原发病分布等一般资料比较均无统计学差异 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组患者采用标准疗程的激素疗法[4], 强的松首剂量为1mg/kg, 每日清晨1次, 此后8周中逐渐减量, 每周减5mg, 逐渐减至每日0.5mg/kg, 改为隔日服用1次, 3~8个月后减至0.4mg/kg, 继续治疗1~1.5年后停药, 同时辅以PPI、钙剂等药物。此外, 根据患者需要给予营养支持、利尿、降压、抗凝、降脂、抗感染等对症支持治疗。
治疗组患者在此基础上加用中药治疗, 根据不同时期和患者病情变化予以中医辨证论治。 (1) 在大剂量激素诱导阶段, 首次服用大量激素可引起柯兴氏综合征, 临床主要表现为潮热流汗、兴奋、咽干口燥、心烦失眠等阴虚内热症状, 此时应滋阴清热养肾, 方用知柏地黄丸加减; (2) 在激素逐渐减量和持续小剂量治疗阶段, 患者可出现皮质激素撤减综合征, 临床表现为腰腿酸软、喜暖畏寒、疲乏无力、面色苍白、小便清长等肾阳虚症状。此时可在六味地黄丸的基础上加用温补肾阳的药物, 常选用淫羊藿、补骨脂、锁阳等; (3) 在维持剂量治疗阶段, 患者常出现胃肠道反应, 如纳差、腹胀等, 应在补肾的基础上健脾养胃, 如白术、茯苓、麦冬, 生地、陈皮、山楂等; (4) 肾病综合征患者可伴有不同程度的高凝血状态, 可在治疗过程中加入行气活血化瘀的药物, 如红花、木香、川芎、郁金、丹参、赤芍、丹皮、牛膝等; (5) 因感冒而使疾病反复的患者可在使用清热解毒药物的基础上加用玉屏风散, 提高机体免疫力。
1.3 统计学分析
采用SPSS19.0软件对所得数据进行统计分析, 计数资料采用率 (%) 表示, 进行χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
治疗组患者激素不良反应发生率为13.3%, 显著低于对照组的35.0%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 提示中西医结合能有效减少激素副作用发生。详见表1。
(n)
3 讨论
糖皮质激素是西医临床治疗PNS的主要药物, 但因其始量较大、减量较慢、维持时间较长等诸多不利因素, 副作用较多, 少数病例甚至致残或死亡。临床实践表明, 在大量激素诱导阶段, 易引发医源性柯兴氏综合征, 且长期大量使用激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴, 使肾上腺皮质激素分泌减少, 甚至腺体萎缩。当激素减至一定剂量时, 患者可表现出不同程度的肾阳虚、气虚症状, 称为激素撤减综合征。
肾病综合征属于祖国医学中“水肿”“精气下泄”“尿浊”“虚劳”等范畴。根据中医理论, PNS是由于水津输布失调所致, 而脾、肾是人体输布水津的两个重要脏器[5]。水肿期水津输布失调, 积聚于组织间, 其病机为脾肾两虚, 属本虚标实, 治宜采用攻补兼施的方法, 即在健脾温肾的基础加用利尿消肿法;待水肿消退后, 则以温肾健脾固本为宜。PNS的主要病机为脾肾功能失调, 致使气血阴阳不足, 以肾虚为本, 水湿、湿热、淤血为标, 治宜以健脾温肾、滋阴补肾为主, 并辅以活血化瘀及提高机体免疫力的中药, 进而对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生保护作用, 维持肾上腺皮质生理功能[6]。
本研究结果表明, 经过中医药干预, 治疗组患者激素不良反应发生率为13.3%, 显著低于对照组的35.0%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。提示中医药可减轻肾病综合征治疗中激素产生的副作用, 提高患者生存质量, 值得临床推广应用。
摘要：目的:观察中医药防治肾病综合征激素副作用的临床疗效。方法:将120例肾病综合征患者随机分为治疗组和对照组各60例, 对照组患者采用常规西医疗法, 治疗组患者在此基础上加用中药治疗。观察比较两组患者激素副作用的发生率。结果:经过中医药干预, 治疗组患者激素不良反应发生率为13.3%, 显著低于对照组的35.0%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。结论:中医药可减轻肾病综合征治疗中激素产生的副作用, 提高患者生存质量, 值得临床推广应用。
关键词：糖皮质激素,副作用,肾病综合征
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激素耐药性肾病综合征 篇8
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2014年5月-2015年5月收治的NS经GC治疗后并发重症肺炎的患者22例,其中男14例,女8例,年龄17~49(28.8±9.4)岁;初次治疗患者17例,病程5~34(18.6±5.0)d;反复发作患者5例,病程1~3(1.5±0.4)年。
1.2 纳入、排除及诊断标准
纳入标准:确诊为NS,且使用GC药物治疗后引发重症肺炎的患者。排除标准:排除联合使用其他免疫制剂类药物诱发重症肺炎的NS患者,不愿意接受本次试验的NS继发重症肺炎的患者等。重症肺炎诊断是依据中华医学会呼吸病学分会修订的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊断依据中华医学会呼吸病学分会的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准[5]。
1.3 方法
22例患者中17例采用甲泼尼龙(商品名:美卓乐;Pfizer Italias.r.l生产;批号:注册证号H20110063)进行治疗,初始剂量为4~24mg/次,待患者无异常后剂量增至48mg/次,每天1次;5例患者使用泼尼松(商品名:醋酸泼尼松片;天津力生制药股份有限公司生产;国药准字H12020123)治疗,5~10mg/次,每天2次。连续治疗8周后患者的临床症状均显著缓解后甲泼尼松、醋酸泼尼松片剂量均消减至1/2。
1.4 统计学方法
应用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计量资料以x珋±s表示,组间比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肺部感染
患者经GC治疗后NS患者病情缓解,GC减量1/2后第10周开始出现呼吸系统症状,呼吸症状出现的平均时间为(11.0±0.1)周;肺部感染的主要表现为发热[平均体温(39.8±0.5)℃]、咳嗽(伴有少量痰液)、呼吸困难(呼吸频率25~32次/min);肺部听诊:肺部感染早期未发现湿啰音,病情进展至后期有干湿性啰音。该组患者给药剂量减少后急性进展期各项指标和病情缓解期的肺部感染指标比较差异显著(P<0.05),见表1。
注:与缓解期比较,*P<0.05
2.2 疗效及预后
17例患者均使用甲泼尼龙控制全身性炎性反应,5例患者使用强的松治疗,同时所有患者均辅以拍背、雾化排痰等治疗手段;6例患者在入院前行机械通气,16例患者均予无创双水平气道正压通气治疗;结果22例患者中有16例患者痊愈出院,治愈率72.73%,6例患者因治疗无效死亡或者病情急性恶化出院,转院/病死率为27.27%;患者的ICU平均治疗时间(15.6±6.5)d,平均住院时间为(23.8±10.5)d。
3 讨论
在临床上,治疗NS的过程中通常会使用GC[6]。虽然GC对于NS有一定的治疗效果,但GC也在一定程度上抑制了患者自身的免疫功能,最终会对患者的生命以及生活质量造成威胁,若未能控制好激素的剂量及给药方式,在治疗原有疾病的同时亦会增加感染的风险,由此可见研究GC在治疗NS中的使用是极为关键的[7,8]。激素治疗并发感染的风险与激素剂量及治疗持续时间有关。有报道显示[9],90.5%的非HIV感染患者在诊断卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)的1月前曾使用GC,其等效剂量相当于泼尼松30mg/d以上,且其中25%患者GC疗程在8周以上。
本组NS患者GC治疗虽敏感,但GC相关不良反应发生率较高,主要以肺部感染为主。患者肺部感染突出表现为胸闷、高热、咳嗽、无痰或少痰,影像学检查以两肺弥漫性毛玻璃样改变或两肺斑片、云絮状高密度影、边界不清为主[10]。笔者分析认为,除了与环境因素相关,可能与GC受体(GR)基因多态性有关。
在本文的研究中所有患者均经过GC诱导治疗,再经GC治疗后8周内患者达到完全缓解,此时予以减量。但是患者在GC治疗13周左右时出现重症肺炎,感染的临床症状表现胸闷和高热,部分患者伴有咳嗽、少痰(黏稠状)的现象。患者病情持续进展,突出表现为呼吸困难,氧合指数均<200。患者在病初的肺部体征较少,胸片或者胸部CT提示有双肺弥漫性炎性反应。经体液免疫检查,细胞免疫功能下降。所有患者均予以辅助机械通气合并抗感染治疗,最终22例患者有16例患者痊愈出院,6例患者因治疗无效死亡或者病情急性恶化出院。由此可见,不恰当的激素使用方案会导致患者发生肺部感染,一旦发现,应及时治疗,并重视对患者的监护,以降低患者的病死率。
综上所述,在NS患者经GC治疗时应该谨慎缩减量,避免出现重症肺炎的情况,针对出现感染的患者,应该重视病情观察及治疗,以降低患者的病死率,提升患者的治疗效果。
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激素耐药性肾病综合征 篇9
1资料与方法
1.1 一般资料
本组所有病例为本院2003年5月至2008年5月门诊及住院患者, 均按第2届全国肾脏病学术会议的分型诊断标准, 符合肾病综合征诊断标准, 经血脂检测证实有高粘血症者。其中原发性肾病综合症30例, 狼疮性肾炎10例, 糖尿病肾病10例。男27例, 女23例;年龄18～65岁。
1.2 治疗方法
激素加疏血通注射液治疗, 即强的松片1.0～1.5 mg/kg/d, 1次/d, 晨起顿服, 6～8周渐减量;中药疏血通注射液 (牡丹江友搏药业有限责任公司生产) 6～8 ml加入5%葡萄糖250 ml中缓慢静脉滴注, 14 d为1个疗程。
1.3 观察指标
用药前后分别观测24 h尿蛋白定量, 血脂, 肾功能, 用药期间禁用或停用潘生丁、阿司匹林、降脂药等。
1.4 疗效评定
参照1986年第二次全国中医肾病学术会议通过的慢性原发性肾小球疾病疗效评定标准。①完全缓解:多次检测尿常规蛋白阴性, 尿蛋白定量<0.2 g/24 h, 血浆白蛋白水平正常或接近正常, 血压和肾功能正常;②基本缓解:多次检测尿蛋白定量<1 g/24 h, 血浆白蛋白水平显著改善, 血压和肾功能正常;③部分缓解:尿蛋白定量<2 g/24 h, 血浆水蛋白水平改善, 血压和肾功能接近正常;④无效:尿蛋白定量虽有减少, 但仍大于3.5 g/24 h, 血浆白蛋白水平改善不明显, 血压升高, 肾功能好转或加重。
2结果
在原发病治疗和 (或) 激素等治疗的基础上, 予以疏血通静脉滴注14 d后, 患者尿蛋白、血脂及肾功能均有所下降, 治疗前后比较均P<0.01, 差异有统计学意义 (见表1) 。 50例患者经治疗完全缓解30例, 基本缓解10例, 部分缓解6例, 无效4例, 总有效率92%。
注:与治疗前比较:P<0.01
3讨论
肾病综合征是一组由大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症及低血蛋白血症为特征的临床综合征, 分原发性和继发性两大类。除糖尿病肾病、高血压肾病等继发性肾病外, 均属免疫性疾病。激素通过抑制免疫炎性反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌, 影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的疗效。肾病综合征时高凝状态主要由于大量蛋白质从尿中排出, 肝脏蛋白合成代偿性增加, 引起凝血、抗凝、纤溶系统成分改变及血小板功能紊乱。肾病综合症存在高凝状态, 易致肾静脉、外周静脉甚至动脉血栓形成, 产生血栓、栓塞性并发症, 是肾病综合征的严重并发症[1]。这一特性主要与凝血因子活性升高、纤维蛋白溶解抑制、血小板的激活及肾实质的凝血激活等因素有关[2]。有关临床及实验亦证实, 中药活血化瘀可以阻断肾脏的病理损害, 促进肾小球损伤修复, 进一步改善肾功能, 延缓病情进展[3]。疏血通注射液中主要成分为多糖、多肽, 其中多肽分子量在7000以下, 属小分子物质, 对人体不产生过敏反应, 且多糖具有免疫调节作用与抗炎作用, 包括对细胞免疫、体液免疫和非特异免疫的调节作用[4] 。而疏血通注射液主要中药成分是水蛭、地龙。水蛭的主要成分是水蛭素, 水蛭素是一种多肽, 具有抗凝、抑制血小板粘附聚集、扩张血管, 利尿降压、消除蛋白尿等作用[5] 。使用疏血通注射液与激素联合治疗肾病综合征, 缩短了病程, 减少了复发, 降低了血液黏稠度, 改善了血液循环, 加强了利尿消肿, 保护了肾功能, 提高了临床疗效, 取得了较好疗效。疏血通注射液治疗肾病综合征经临床观察未发现任何毒副作用, 是一种安全有效的抗凝药, 值得临床进一步推广。
参考文献
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