关键词：
6-萘二甲酸（精选八篇）
6-萘二甲酸 篇1
文献报道的这三种合成方法各有弊端, 如成环法需要5步的步骤来合成成环钱的中间体, N-氧甲基四氟化硼盐重排法需要用三甲基氧鎓四氟硼酸试剂, 这个试剂很昂贵且从成盐到重排的总产率只有27%。而氧化法容易产生多种异构羧酸不易分离。为了避免这几个弊端, 本文以2, 4, 6-三甲基吡啶为原料, 分别与间氯过氧苯甲酸、乙酸酐以及氢氧化钠经过3步反应, 将原料从2, 4, 6-三甲基吡啶转变成相应的2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物、2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯进而水解得到最终产物。本文采用的方法虽然也有竞争反应, 但是两种异构体容易分离, 且通过条件试验可以使主产物占优, 其合成路线见图1。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
1HNMR谱由JOEL JNM-ECA300核磁共振仪测定, TMS为内标, CDCl3为溶剂。2, 4, 6-三甲基吡啶购于衢化, 间氯过氧苯甲酸购于常州市宝康医药化工有限公司;其它所有试剂均为市售化学纯或分析纯, 未经进一步处理。
1.2 合成
1.2.1 2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物 (2) 的合成
操作:2, 4, 6-三甲基吡啶溶于氯仿, 常温下分批加入85%间氯过氧苯甲酸, 搅拌0.5h, 滴完缓慢升温至回流约2h, TLC检测原料已全部消失。
后处理:旋蒸走氯仿, 100mL浓盐酸分3次洗涤所得的固体, 抽滤, 滤液用浓NaOH溶液调pH=12, 300mL乙酸乙酯分3次萃取, 无水硫酸钠干燥, 旋干溶剂得23.9g淡黄色油状物。 (可直接用于下一步反应) , 产率为87.1%。
1.2.2 2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯 (3) 的合成
操作:乙酸酐加热至回流温度, 加入2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物剧烈搅拌回流1h, TLC检测原料已全部消失。
后处理:减压蒸走大部分溶剂, 加50mL水, 用浓NaOH溶液调pH=8, 150mL乙酸乙酯分3次萃取, 无水硫酸钠干燥, 旋干溶剂得到黄色油状物为2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯和2, 4-二甲基-6-羟甲基吡啶乙酸酯混合物, 柱层析得11.1g淡黄色油状物, 产率为62.0%。
1HNMR (CDCl3) :2.10 (S, 3H) , 2.53 (S, 6H) , 5.05 (S, 2H) , 6.92 (S, 2H) 。
1.3 2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶 (5) 的合成
操作:2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯、氢氧化钠和80mL水混合回流1h, TLC检测原料已全部消失。
后处理:反应溶液降至常温, 240mL乙酸乙酯分3次萃取产品, 饱和NaCl溶液洗涤有机相, 无水硫酸钠干燥, 抽滤走干燥剂, 旋干溶剂得6.6g类白色固体, 产率为95.7%。
1HNMR (CDCl3) :2.49 (S, 6H) , 4.67 (S, 2H) , 6.96 (S, 2H) 。
2 结果与讨论
2.1 间氯过氧苯甲酸的作用
用间氯过氧苯甲酸氧化本底物制备吡啶-N-氧化物产率高, 反应时间短, 其后处理采用酸碱分离方法可以简化操作。
2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物的制备, 也可以采用H2O2/HOAc或H2O2/TFA体系, 不过产率没有用间氯过氧苯甲酸高。H2O2/HOAc或H2O2/TFA体系氧化是制备吡啶-N-氧化物的一种通用方法, 成本低廉, 缺点是产率偏低, 反应时间长, 优点是对吡啶环上带吸电子或者弱供电子基团 (如羧酸酯, 卤素等) 的取代吡啶也能反应。而用间氯过氧苯甲酸氧化, 对带供电子基团或者弱供电子基团 (如烷氧基, 烷基, 卤素等) 取代的吡啶, 并环吡啶都可以取得很高的产率, 同时反应时间都很短, 一般都在2h内反应完成。
用间氯过氧苯甲酸氧化过程中会产生大量的间氯苯甲酸副产物, 如果按传统方法处理, 反应完加碱调pH至强碱性再萃取, 萃取过程中会产生大量悬浮物使萃取难进行, 且难以抽滤。本文采用酸碱分离, 先把产物溶于盐酸, 而副产物间氯苯甲酸和少量间氯过氧苯甲酸不溶于水, 通过抽滤就可以完全去除, 然后将滤液调pH至碱性再萃取可以得到纯度较高的产品。
2.2 温度和时间对主产物产率的影响
2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物的重排反应位置选择性是动力学和热力学竞争的反应, 可以优化条件取得某一产物的产率优势。
从2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物制备2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯过程中, 会产生2, 4-二甲基-6-羟甲基吡啶乙酸酯副产物。而且降低反应温度, 延长反应时间, 副产物将会变成主产物, 所以主产物生成的过程应该是动力学控制的过程, 本文采用预热反应物的办法来抑制副产物的生成, 收到了比较好的效果。温度和时间对主产物产率的影响如图2所示。
由于传统加热条件下, 反应温度最高就是体系中沸点较低组分的回流温度, 所以当我们尝试反应温度对主产物产率的影响时发现, 回流温度就是最佳的反应温度。低于这个反应温度, 反应结束时间会延长, 且主产物的产率会下降。甚至当反应温度低于80℃时, 反应基本不进行。
3 结 论
以2, 4, 6-三甲基吡啶为原料, 分别与间氯过氧苯甲酸、乙酸酐以及氢氧化钠经过3步反应, 将原料从2, 4, 6-三甲基吡啶转变成相应的2, 4, 6-三甲基吡啶-N-氧化物、2, 6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯进而水解得到最终产物, 总收率达51.2%。
采用短时间强热条件来做这个反应, 比如微波反应, 应该可以取得更好的效果, 具体的条件实验有待后续完成。
参考文献
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[5]Journal, Lukes, Galik.Collection of Czechoslovak Chemical Communi-cations, 1958, 23:1083, 1087.
6-萘二甲酸 篇2
3,5-二甲基-4-溴碘苯和2,6-二甲基-4-溴碘苯的合成
二甲基对溴碘代苯是带有两种不同卤素基团的.芳香族有机合成中间体.2,6-二甲基苯胺在过碳酸钠作用下,于45～50 ℃与碘反应1 h,得到2,6-二甲基-4-碘苯胺,收率42.5%.2,6-二甲基-4-碘苯胺在-5～0 ℃下进行重氮化,进一步与溴化亚铜发生Sandmeyer反应,得到3,5-二甲基-4-溴碘苯,收率31.5%.2,6-二甲基苯胺室温下与六亚甲基四胺溴络合物反应30 min,得到2,6-二甲基-4-溴苯胺,收率62.0%.2,6-二甲基-4-溴苯胺在-5～0 ℃进行重氮化,与KI反应,得到2,6-二甲基-4-溴碘苯,收率33.1%.通过熔点、红外光谱和核磁共振氢谱对中间体2,6-二甲基-4-碘苯胺、2,6-二甲基-4-溴苯胺以及最终产物3,5-二甲基-4-溴碘苯和2,6-二甲基-4-溴碘苯进行了表征.
作 者：刘睿 李钰皓 肖本良 刘山 朱红军 LIU Rui LI Yu-Hao XIAO Ben-Liang LIU Shan ZHU Hong-Jun 作者单位：南京工业大学,理学院,江苏,南京,210009刊 名：精细化工 ISTIC PKU英文刊名：FINE CHEMICALS年，卷(期)：25(3)分类号：O625关键词：2,6-二甲基苯胺 2,6-二甲基-4-碘苯胺 2,6-二甲基-4-溴苯胺 3,5-二甲基-4-溴碘苯 2,6-二甲基-4-溴碘苯 精细化工中间体
6-萘二甲酸 篇3
2,4,6-三溴-3-羟基苯甲酸的合成方法中间羟基苯甲为原料合成等,本实验采用以间氨基苯甲酸为原料,经卤代、重氮、水解等三步反应合成2,4,6-三溴-3-羟基苯甲酸,其产率和纯度都较高,在得到纯品产物时还采用了IR、1H NMR和13C NMR对其结构表征。其合成路线如下:
1 实验部分
1.1 实验仪器
仪器:MP300全自动熔点仪(济南海能仪器有限公司)、GC5890气相色谱(南京科捷分析仪器应用研究所)、IR200红外光谱仪(美国赛默飞世尔公司)、AVANCE II 500MHz核磁共振仪(德国Bruker公司)。
试剂:间氨基苯甲酸、无水乙醚、溴水、硫酸、亚硝酸钠、甲苯、氢氧化钠(以上试剂均为AR)
1.2 2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸(a)的合成
在250 mL圆底烧瓶中放置13.7 g(0.10 mol)间氨基苯甲酸,加入60 mL无水乙醚溶解。磁力搅拌下,用恒压滴液漏斗逐渐滴入58.7 g溴水溶液(相当于含溴分组0.33mol)于圆底烧瓶中,约20 min加完。所形成的白色糊状物(其实是白色沉淀)继续搅拌10 min。然后在通风橱内慢慢转移到盛有250 mL的烧杯中,加入150mL蒸馏水,搅拌5min,静止30 min直至沉淀完全沉下。将混合物常温抽滤,所得到的固体用冷蒸馏水洗涤三次,烘干粗产物,保留约37.3 g粗产物。将粗产物溶于无水乙醚中,加热溶液,然后萃取,得到37.0 g 2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸晶体,收率98.9%,m.p.112℃�114℃,含量99.6%(GC)。
1.3 2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐(b)的合成
在250ml烧杯中加入上步反应得到的37.0g2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸晶体和50ml 0.2mol/L氢氧化钠溶液,温热搅拌使晶体充分溶解,用冷盐浴冷却至10�15℃。另在烧杯中配制35%的亚硝酸钠溶液(8.8g亚硝酸钠和16.3ml蒸馏水,充分溶解)。将此配制液也加入盛有2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸溶液的烧杯中。维持温度10℃�15℃,在搅拌下,慢慢用滴管滴入35ml浓硫酸和70ml蒸馏水配制成的硫酸溶液(维持温度10℃�15℃),直至用淀粉-碘化钾试纸检测呈现蓝色为止,继续在冷盐浴中放置20分钟,使反应完全,反应完毕时介质控制p H值为2.5左右,这时往往有白色细小晶体析出。抽滤,所得到的固体用冷蒸馏水洗涤三次,烘干粗产物,保留约38.7 g粗产物.将粗产物经甲苯萃取、减压蒸馏后得38.5g纯品2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐,收率99.0%,m.p.120℃�124℃,含量99.7%(GC)
1.4 2,4,6-三溴-3-羟基苯甲酸(c)的合成
将上步合成的38.5g重氮硫酸盐加适量水稀释,即2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐溶液。在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的500m L四口烧瓶中加入一定量的水、浓硫酸(实验中硫酸浓度控制在45%),水浴加热至80℃后滴加上述制备的重氮盐溶液进行水解。滴加毕后继续反应40min,使反应完全。将溶液在冷盐水中冷却,有白色晶体析出,抽滤,所得到的固体用冷蒸馏水洗涤三次,烘干粗产物,保留约36.8 g粗产物.将粗产物经甲苯萃取、减压蒸馏后得36.5g纯品2,4,6-三溴-3-羟基苯甲酸,收率99.3%(总体收率97.3%),m.p.143℃�146℃(文献145℃-149℃),含量99.7%(GC)。IR(KBr,ν/cm-1):3620(酚羟基中的O-H),3150(羧酸中的O-H),3015(苯环中的=C-H),1642(苯环中的C=C),1753(羧酸中的C=C)),1239(羧酸中的C-O);1H NMR(CDCl3),δ;10.83(s,1H,羧酸基),10.56(s,1H,羟基),7.90(s,1H,苯环);13C NMR(CD3OD),δ;166.3(C-1),150.7(C-2),139.3(C-3),134.6(C-4),112.6(C-5),109.2(C-6,),107.5(C-7,)。碳原子标记如下结构:
2 结果与讨论
2.1 重氮反应
2.1.1 硫酸用量对重氮硫酸盐合成的影响
芳香族伯胺在低温(一般为0—5℃,但本合成中采用温度为10-15℃)、酸性条件下可与亚硝酸作用生成重氮盐的反应称重氮化反应。由于亚硝酸很不稳定,通常用无机酸(本实验采用硫酸)与亚硝酸钠反应,使其生成的亚硝酸立刻与芳伯胺反应。其反应方程式为:
从反应式可知生成1mol重氮盐需要硫酸的理论用量为2mol,在反应中硫酸的作用是,首先使芳胺溶解,其次与亚硝酸钠生成亚硝酸,最后生成重氮盐。分别采用了1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0mol的硫酸进行实验。其结果如图1。
由图1可知,在硫酸用量为3.5mol时反应产率最高。硫酸用量过高或过低其产率都低。因为2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐是容易分解的,只有在过量的酸液中才比较稳定,所以重氮化时实际上用硫酸量过量很多,重氮反应酸大大过量时,酸除用于生成亚硝酸外,主要目的是稳定生成的重氮盐;若酸量不足,生成的重氮盐容易和未反应的芳胺发生自耦合反应生成重氮氨基化合物而影响下步的水解反应。2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐自我耦合反应,是不可逆的,一旦重氮氨基物生成,即使补加酸液也无法使重氮氨基物转变为重氮盐,因此使重氮盐的质量变坏,产率降低。在酸量不足的情况下,重氮盐容易分解,温度越高,分解越快,导致产率低。
2.1.2 亚硝酸的用量对重氮硫酸盐合成的影响
重氮化反应进行时自始至终必须保持亚硝酸稍过量,否则也会引起自我偶合反应。重氮化反应速度是由加入亚硝酸钠溶液加速度来控制的,必须保持一定的加料速度,过慢则来不及作用的芳胺会和重氮盐作用生成自我耦合反应。本实验中亚硝酸钠溶液常配35%的浓度使用。实验中分别采用2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5,进行相关实验。其结果如表1。
由表1可知,过量和不足量的亚硝酸钠参加反应,其产率都低,太过量的亚硝酸因能氧化和亚硝基化等而引起一系列的副反应,对下一步水解不利;不足使实际参加反应的亚硝酸钠不充分,从而导致产率低。本实验中2,4,6-三溴-3-氨基苯甲酸和亚硝酸钠的摩尔比为l:1.3时其产率最高。
2.1.3 反应温度对重氮硫酸盐合成的影响
重氮化反应一般在0℃�5℃进行,这是因为大部分重氮盐只有在低温下较稳定,较高温度可以使重氮盐分解速度加快。另外,亚硝酸在较高温度下也容易分解。实验从0℃�20℃分别进行了相关实验,其温度对重氮盐合成产率影响结果如图2。
由图2可知,重氮化温度可在10℃�15℃进行,其产率最高。重氮化反应温度常取决于重氮盐的稳定性,2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐稳定性相对性要高些。但温度过高过低对会对反应产生影响。温度过低反应没有足够的活化能,反应速率慢,从而影响产品产率;温度过高,2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐和亚硝酸分解速度加快,减少参加反应物质的浓度,从而影响产品产率。
2.2 水解反应
2.2.1 水解过程中酸浓度对产物产率的影响
在水解2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐时,硫酸浓度分别采用了25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%,下滴入重氮盐溶液进行水解。滴加毕后继续反应半小时,使反应完全。其他实验条件同上。结果见图3。
由图3可知,硫酸浓度对产物产率的影响较大。当硫酸浓度控制在45%时,其产物产率最高。这是因为水的高浓度有利于重氮盐的分散,有利控制副反应产生。但水的浓度过高致使重氮盐过于分散,使反应速度降低。硫酸浓度过高,使2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐更加稳定,不易参加反应,导致产率降低。硫酸浓度控制在45%左右,可以避免反应生成的酚与未水解的重氮盐发生耦合反应。
2.2.2 水解过程中重氮硫酸盐滴加时间对产物产率的影响
水解2,4,6-三溴苯甲酸重氮硫酸盐过程中,滴加重氮盐的时间分别采用10min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min、70 min滴加完,硫酸浓度均为45%时,其他条件不变。结果见图4。
由图4可知,重氮硫酸盐的滴加时间为40min时产品产率最高。重氮硫酸盐滴加过,使溶液中重氮盐的浓度过高,容易跟发生水解反应的酚起反应,发生副反应,导致产率降低。滴加过慢使反应生成的产物晶体小,不易于抽滤,因此产物产率也低。
3 结论
通过以间氨基苯甲酸为原料,经溴代、重氮、水解等三步反应合成了目标产物2,4,6-三溴-3-羟基苯甲酸,并深入探讨了硫酸用量、亚硝酸钠用量及温度对重氮硫酸盐合成的影响;水解过程中酸浓度及重氮硫酸盐滴加时间对产物产率的影响。得出最佳合成条件:硫酸用量3.5mol,苯胺和亚硝酸钠摩尔比1:1.3,酸浓度为45%,重氮盐滴加时间40min。在此条件下合成产物,其产率可达97.3%,纯度99.7%。在得到纯品产物时,并采用了IR、1H NMR和13C NMR对产物结构进行了表征。
参考文献
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6-萘二甲酸 篇4
1 仪器与试药
Alliance 2695高效液相色谱仪(包括PDA 996紫外检测器及Empower色谱工作站,美国Waters公司)。
无水川芎嗪(山东滕州悟通香料有限责任公司,批号:990609002);H2O2、冰醋酸(南京化学试剂有限公司);乙酸酐(上海凌峰化学试剂有限公司;批号:20100112)。
2 方法与结果
2.1 N,N-二氧四甲基吡嗪的合成
将无水川芎嗪(40.13 g,0.30 mol)、冰醋酸(75 mL)和质量浓度为30%H2O2(120 mL,1.19 mol)的混合物于98℃加热反应12 h,冷却至室温,0.065 MPa减压浓缩,得浓缩液65 mL,其中N,N-二氧-2,3,5,6-四甲吡嗪的量为47.26 g,产率为93.75%。
2.2 2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成
将N,N-二氧-2,3,5,6-四甲基吡嗪浓缩液(38.17 g,0.23 mol)加入230 mL冰醋酸中,置于圆底烧瓶中加热,缓慢加入230 mL醋酐,90℃反应14 h,减压蒸除过量的醋酐得残留物87.58 g,产率为69.12%。
2.3 反应时间、温度对酯化反应的影响
取N,N-二氧-2,3,5,6-四甲基吡嗪16.8 g(0.10 mol)加入100 mL冰醋酸中,并置于圆底烧瓶中加热,缓慢加入乙酸酐100 mL,在不同反应温度下进行反应,其目标物不同时间下的产率(%)见表1及图1。
从表1、图1可以看出,一定反应时间内,随着反应温度的升高,反应速度加快;在各反应温度下,反应随时间延长,反应产率趋于平衡,故应用液态加料法酯化反应温度90℃,时间14 h时较佳。
3 讨论
本实验采用冰乙酸溶解N,N-二氧-2,3,5,6-四甲基吡嗪后,滴加乙酸酐溶液的液体加料方法,使反应在均相体系中进行,并考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺路线,克服了固体加料集中、易发生爆沸、工业化不易控制的弊端,缩减了N,N-二氧-2,3,5,6-四甲基吡嗪重结晶处理步骤,提高了收率,且原料易得,适合工业化生产。
摘要：目的 优化2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺。方法 以川芎嗪为原料,在冰乙酸条件下经过30%H2O2氧化后,采用液态加料法与醋酐酯化反应得到目标产物;以高效液相色谱法,进行目标产物与对照品吸收峰峰面积的对比来计算产率,并考察反应温度和时间对酯化反应产率的影响。结果 改进了合成工艺,简化了操作,总产率提高到69.12%。结论 改进后的工艺切实可行,可操作性好,更适合工业化生产。
关键词：2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪,液态加料法,合成,工艺改进
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6-萘二甲酸 篇5
1 仪器与试剂
1.1 仪器
Agilent Technologies (安捷伦科技有限公司) 1200LC/MSD SL;Bruker (布鲁克) 400兆核磁共振仪 (溶剂CDCI3, 内标TMS) 。
1.2 试剂
4-甲基-2-硝基苯胺 (98%, 东京化成工业株式会社, 批号NO114) ;液溴 (化学纯, 上海恒远生物技术有限公司, 批号20120105) ;二碳酸二叔丁酯 (分析纯, 上海思域化工科技有限公司, 批号20111206) ;4-二甲氨基吡啶 (分析纯, 嘉兴市盛德化工有限公司, 批号20120206) ;偶氮二异丁腈 (分析纯, 青岛雅各试剂有限公司, 批号20111113) ;N-溴代丁二酰亚胺 (分析纯, 上海豪申化学试剂有限公司, 批号20101115) 。
2 实验方法
叔丁基[2-溴-4- (溴甲基) -6-硝基苯基]氨基甲酸酯的合成路线如下。
2.1 2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺 (3) 的合成
将4-甲基-2-硝基苯胺 (0.5038g, 3.314mmol) 加入到5mL醋酸中, 加热至60℃, 4-甲基-2-硝基苯胺全部溶解。冷却至室温, 滴加液溴 (3.314mmol) , 加毕继续反应2h, 加水30mL, 过滤, 得固体产物0.5429g。过硅胶柱纯化, 展开剂PE:EA=5:1;洗脱剂PE:EA=20:1, 得橙色固体产物0.65g, 收率83.78%。
采用TLC及LC/MS法对反应过程及反应产物纯度进行监测, m/z:231.7[M+H]+。
2.2 叔丁基[2-溴-4-甲基-6-硝基苯基]氨基甲酸酯 (2) 的合成
先将2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺 (3) (0.410g, 1.78mmol) 溶解在40mL二氯甲烷溶剂中, 再加入二碳酸二叔丁酯[ (Boc) 2O, 0.776g, 3.56mmol]和4-二甲氨基吡啶 (DMAP, 104mg, 0.5mmol) 。48℃回流1h, 反应完全后, 加水30mL, 用二氯甲烷萃取3次, 每次30mL, 合并有机层。蒸干, 得浅黄色固体。展开剂PE:EA=5:1, 干法过硅胶色谱柱 (洗脱剂PE:EA=20:1、15:1、10:1) , PE:EA=15:1时得到产物0.671g, 收率87.48%。
采用TLC对反应过程及反应产物纯度进行监测。
2.3 叔丁基[2-溴-4- (溴甲基) -6-硝基苯基]氨基甲酸酯 (1) 的合成
反应瓶内先加入叔丁基[2-溴-4-甲基-6-硝基苯基]氨基甲酸酯 (2) (0.81g, 1.88mmol) 和偶氮二异丁腈 (AIBN, 7.6mg 0.046mmol) , 再加入10mLCCl4, 分批加入N-溴代丁二酰亚胺 (NBS, 452mg, 2.54mmol) , 80℃水浴加热, 恒温搅拌回流48h。冷却至室温, 用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤, DCM萃取水层两遍。合并有机层, 蒸干, 得黄色固体。过硅胶柱纯化 (洗脱剂为PE:EA=50:1, 40:1, 30:1, 20:1) , 得产物0.641g, 收率82.74%。采用LC/MS法对反应产物纯度进行监测;采用1H-NMR对产物进行表征。LC/MS:m/z 409.3[M+H]+保留时间:3.34min。1H-NMR:δ1.52 (s, 9H) , δ4.45 (s, 2H) , δ7.889 (s, 2H) .
3 讨论
在合成3时, 文献报道[2]不需要加热溶解, 结果不反应, 本文采用先加热溶解原料, 再冷却后滴加溴, 顺利反应得到产物。在合成2时, 文献报道[3,4]在类似氨基保护的Boc化反应的合成中, 采用四氢呋喃为溶剂, 产物难于纯化, 本文采用二氯甲烷, 产品纯度较高。在合成1时, 文献报道[5,6]类似化合物的合成采用过氧化苯甲酰为自由基反应催化剂, 反应收率很低, 本文采用偶氮二异丁腈为催化剂使反应收率大大提高。
本研究的合成方法反应顺利, 中间体及产品易于纯化, 产品收率较高。该合成工艺条件科学可行, 经济效益高, 为进一步研究非肽类小分子β-分泌酶抑制剂的合成奠定了物质基础。
参考文献
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6-萘二甲酸 篇6
多糖类CSPs在正相色谱( NPC) 模式下的手性分离的报导非常多,但其在反相色谱模式( RPC) 下的手性分离报导则非常少。但反相色谱有很多优点,比如极性化合物具有更高的溶解度,能简便地从血浆或血清中制取样品,使用的溶剂也更便宜; 而且特别适用于生物样品中药物对映体比例的检测。1989年,Ikeda等[10]以缓冲液为流动相首次实现了多糖类CSPs在RPC下的手性分离。为使在RPC下能更好的进行手性分离,研究者进行了大量筛选流动相的工作[11]。
制备了基于淀粉2-苯甲酸酯-3-( 3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯) -6-( ( S) -1-苯基乙基氨基甲酸酯) 的手性固定相,在反相色谱条件下考察了其手性识别能力。
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂
Agilent 1200系列高效液相色谱仪 ( 美国安捷伦科技公司) ; FT-IR 8400型傅里叶变换红外光谱仪( 日本Shimadzu公司) 。淀粉( 聚合度约300) ;苯甲酸乙烯酯、二甲基亚砜( DMSO) 、三苯基氯甲烷( Tr Cl) 、3,5-二甲基苯基异氰酸酯、( S) -1-苯基乙基异氰酸酯、3-氨丙基三乙氧基硅烷( 上海阿拉丁公司) ; 吡啶 ( 分析纯,Ca H2回流干燥,重蒸使用) ; 苯、甲苯( 分析纯,金属Na回流干燥,重蒸使用) 。硅胶( 平均直径7μm,平均孔径100 nm,日本Daiso公司) 。乙腈、甲醇( 色谱纯,美国Tedia公司) 。
1. 2 手性固定相的制备
称取10 g干燥的硅胶置于三口瓶中,依次加入60 mL干燥甲苯、5 mL干燥吡啶、6 m L 3-氨丙基三乙氧基硅烷,在氮气氛围下,于85℃下回流15 h。反应完毕后,用干燥甲苯洗涤3 ~ 4次,无水甲醇洗至无甲苯味,砂芯漏斗抽滤,在80℃下干燥5 h,得到氨丙基硅胶。
区域选择性修饰淀粉衍生物的制备方法参照文献[12],过程如图1所示。将6. 0 g干燥的淀粉溶于120 mL无水DMSO,80℃搅拌溶解( 约15 min) 。冷却至40℃,加入苯甲酸乙烯酯和Na2HPO4( 2% ,w / w) ,40℃下连续反应216 h。反应结束后,溶液倾入1 000 m L异丙醇溶液中,过滤、洗涤。为选择性地保护6-位羟基,将得到的单酯与三苯基氯甲烷( 2倍量,摩尔比) ,于80℃下再反应24 h。反应结束,加入3,5-二甲基苯基异氰酸酯,80℃反应24 h,把3-位羟基转变为3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基团。反应结束后,用甲醇洗涤、抽滤。之后淀粉2苯甲酸酯-3-( 3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯) -6-羟基悬浮于含少量盐酸的甲醇溶液中,于50℃下反应24 h水解脱去6-位的保护基团。最后,加入( S) -1苯基乙基异氰酸酯,80℃下氮气保护,反应24 h,便得到淀粉2-苯甲酸酯-3-( 3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯) -6-( ( S) -1-苯基乙基氨基甲酸酯) ,即2-,3-,6-位取代基均不同的新型淀粉衍生物。将0. 15 g衍生物直接涂敷于0. 60 g氨丙基硅胶上,得到手性固定相CSP1。
1. 3 色谱条件
色谱柱尺寸为250 mm×2. 0 mm i. d. ,以正己烷-异丙醇( 9: 1,V/V) 为匀浆液,匀浆装柱。所有色谱分离均在室温条件下进行,流动相分别为甲醇水、乙腈-水,使用前经0. 2μm滤膜过滤并超声脱气,流速为0. 1 m L/min,检测波长为254 nm。死时间( t0) 由硫脲测定。保留因子k1'= ( t1- t0) /t0,k'2=( t2- t0) /t0; 分离因子α = k'2/ k'1。
2 结果与讨论
2. 1 手性固定相的表征
对所制备的淀粉衍生物、固定相进行了表征,其中淀粉衍生物的核磁表征见文献[12]。淀粉衍生物:FT-IR: 3 337 cm- 1( —N—H) ,1 736 cm- 1( —CO) ,1 615 cm- 1( —C6H5) 。CSP1的红外谱图如图2所示,在约1 723 cm- 1处出现—CO的伸缩振动峰,而氨丙基硅胶没有—CO的吸收峰( 见图3) ,说明淀粉衍生物已成功涂敷在氨丙基硅胶上。同时由CSP1的热重分析图( 图4) 可知固定相的有机物含量约为17% ,明显高于 氨丙基硅 胶有机物 含量1. 8% ,这同样说明手性固定相的制备是成功的。
2. 2 手性固定相的手性识别能力
在反相色谱条件下,考察了CSP1的手性识别能力。手性化合物的结构如图5所示,其中1 ~ 7、8 ~ 10和11 ~ 12分别为中性、酸性及碱性手性化合物。
2. 2. 1 中性对映体的分离
在中性流动相条件下 ( 流动相为甲醇/水、乙腈/水) 考察了CSP1对中性手性化合物的手性识别能力,结果见表1。同时,比较了反相色谱与正相色谱条件下CSP1手性识别能力的差异。
由表1可知,在以甲醇/水为流动相时: 对映体的保留因子( k1) 随流动相中甲醇含量的减小而变大; 共有2对对映体( 1、2) 得到了分离,并且手性固定相的手性识别能力随流动相中甲醇含量的降低而升高。以对映体2为例,当甲醇含量为80% 时,其α值为1,未能得到分离; 而当甲醇含量分别降低为70% 和60% 时,对映体2得到了分离,其α值分别为1. 13和1. 11。在以乙腈为流动相添加剂时: k1值也随流动相中乙腈含量的降低而变大; 只有对映体1得到了分离,其α值也随乙腈含量的降低而有所增大。当乙腈含量由70% 降低到60% 再降低到到50% 时,其k1值由0. 41增大到0. 80和1. 72,而其α值分别为2. 03、2. 03、2. 13。结合图6可知,对映体1在乙腈含量为50% 和60% 时达到完全分离,随着乙腈含量增大到70% ,其手性分离能力有所下降但仍基本达到基线分离。
管柱规格: 25 cm × 0. 2 cm i. d. ; 流速: 0. 1 m L/min; 检测波长: 254 nm。
此外,综合表1中的数据可知,相比于以乙腈为流动相添加剂( 对映体1得到了分离) ,添加剂为甲醇时( 对映体1、2得到了分离) CSP1显示出更高的手性识别能力。同时,当流动相中有机溶剂( 甲醇、乙腈) 含量相同时,添加剂为甲醇时对映体的保留更强、分离更好。这说明流动相添加剂的性质会在一定程度上影响CSP1的分离性能。以对映体1为例,流动相为甲醇-水( 70∶30,v /v) 时其k1、α值分别为2. 48、3. 16,明显高于流动相为乙腈-水( 70∶30,v /v) 时的k1( 0. 41) 及α值( 2. 03) 。
管柱规格: 25 cm × 0. 2 cm i. d. ; 流速: 0. 1 m L/min; 检测波长: 254 nm。
表2为CSP1在正相色谱条件下的分 离数据[12]。比较表1与表2中的数据可知,在正相色谱条件下,CSP1显示出更高的手性识别能力,可以分离除对映体4、5之外的5对对映体,且α值普遍大于1. 2。这可能是因为在正相色谱下,手性化合物和CSP1之间的氢键、π - π作用等更为有效[13]。而反相色谱色条件下最多能分离2对对映体。但对映体1在反相色谱条件下得到了更好的分离,其α值普遍高于正相色谱条件下的α值。
2. 2. 2 酸性对映体的分离
研究[11]指出在多糖类手性固定相上分离酸性手性化合物,使用酸性流动相是必需的,其目的是抑制羧基的解离,从而使酸性化合物得到适当的保留并得以分离。使用p H 2的水溶液与有机添加剂可充分抑制羧基的解离[13]。考察了酸性对映体8 ~10在CSP1上的分离,结果见表3。由表3可知: 在中性流动相( A,乙腈/水( 40 /60,v /v) ) 条件下及酸性流动相条件( B、C、D,p H 2水溶液/乙腈 = 60 /40,v / v) 下,酸性对映体均未得到分离。但相比于中性流动相,酸性流动相条件下酸性对映体的色谱峰更窄、更对称,如图7对映体10的分离。
2. 2. 3 碱性对映体的分离
在中性和酸性流动相条件下,碱性对映体带正电,因为带正电的对映体与手性固定相之间的相互作用不够充分,从而导致对映体很快洗脱而难以达到分离的效果。为达到分离的目的,可以在流动相中添加反离子既负离子,负离子和碱性对映体形中性复合物[13]。本文以0. 1 mol/L盐( Na BF4、KPF6)溶液/乙腈( 40 /60,v /v) 为流动相考察了碱性手性化合物11,12在CSP1上的分离,结果列于表3。由表3数据可知: 流动相为乙腈-水时,碱性对映体均未得到分离; 在流动相中加入反离子后,碱性手性化合物也没有得到分离。这可能是由于所制备的固定相的手性识别能力较差导致的。
3 结论
合成了基于淀粉2-苯甲酸酯-3-( 3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯) -6-[( S) -1-苯基乙基氨基甲酸酯]的手性固定相,对其进行了表征,考察了其在反相色谱条件下的手性识别能力。对中性手性化合物的分离表明: 流动相中有机添加剂的含量及性质均对对映体的保留和分离产生影响; 对映体的保留因子( k1)均随流动相中有机添加剂( 甲醇或乙腈) 含量的减少而变大; 与以乙腈为流动相添加剂( 有1对对映体得到了分离) 相比,流动相添加剂为甲醇( 有2对对映体得到了分离) 时,手性固定相显示出更高的手性识别能力,同时对映体在手性固定相上的保留更强; 相比于正相色谱,所制备的固定相在反相色谱下通常显示出更低的手性识别能力,但是对映体1在反相色谱条件下得到了更好的分离,其α值普遍高于其在正相色谱条件下的α 值。此外,还研究了酸性、碱性手性化合物的分离,但在实验条件下他们均没有得到拆分。总体来说,反相色谱条件下所制备的固定相的手性识别能力较差。
流动相: A,乙腈/水( 40 /60,v/v) ; B,p H 2 无水高氯酸/乙腈( 60 /40,v/v) ; C,p H 2 无水磷酸 /乙腈( 60 /40,v/v) ; D,p H 2 0. 5 mol/L 无水高氯酸钠 - 高氯酸 /乙腈( 60 /40,v/v) ; E,0. 1 mol/L 无水四氟硼酸钠 /乙腈( 60 /40,v/v) ; F,0. 1 mol/L 无水六氟磷酸钾 /乙腈( 60 /40,v/v) . 管柱规格: 25 cm × 0. 2 cm i. d. ; 流速: 0. 1 ml / min; 检测波长: 254 nm。
CSP1. 流动相,( a) 乙腈 / 水( 40 /60,v / v) ;( b) p H 2 无水高氯酸/乙腈( 60 /40,v/v) ; ( c) p H 2无水磷酸/乙腈( 60 /40,v/v) ; ( d) p H 2 0. 5 mol/L 无水高氯酸钠-高氯酸/乙腈 ( 60 /40,v/v) .
摘要：合成了基于淀粉2-苯甲酸酯-3-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-((S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯)的手性固定相,对其进行了表征,考察了其在反相色谱条件下的手性识别能力。对中性手性化合物的分离表明:流动相中有机添加剂的含量及性质均对对映体的保留和分离产生影响。与以乙腈为流动相添加剂相比,流动相添加剂为甲醇时,手性固定相显示出更高的手性识别能力;同时对映体在手性固定相上的保留更强。相比于正相色谱,所制备的固定相在反相色谱下通常显示出更低的手性识别能力;但对映体1在反相色谱条件下得到了更好的分离,其α值普遍高于其在正相色谱条件下的α值。同时,还研究了酸性、碱性手性化合物的分离;但在实验条件下他们均没有得到拆分。
6-萘二甲酸 篇7
电镀工业每年要排放大量的电镀废水,其中的重金属离子对环境造成了严重的污染,还会在植物、动物和人体中积累。镍离子是其中之一,准确测定电镀废水中的镍含量很有必要。目前,镍的测定主要有分光光度法[1,2,3]、催化光度法[4,5,6]、原子吸收光谱法、电感藕合等离子体原子发射光谱法等。其中,分光光度法具有仪器价格低廉、操作简单、灵敏度高等特点,是实用价值非常高的测定方法之一。本工作在pH值为5.0的HAc - NaAc缓冲溶液中,在乳化剂OP存在的条件下,利用6 - 氯 - 苯并噻唑偶氮苯甲酸(6 - Cl - BTAEB)与镍发生灵敏的显色反应,建立了一种测定Ni(Ⅱ)的新的光度法。
1 试 验
1.1 溶液的配制
(1)Ni(Ⅱ)标准溶液:
将纯度为99.99% 的镍粉按常规方法配制成浓度为1 g/L的镍溶液,使用时用水稀释成浓度为1 mg/L的工作液。
(2)pH=5.0的HAc
- NaAc缓冲溶液:用0.1 mol/L HAc和0.1 mol/L NaAc配制HAc - NaAc缓冲溶液,用酸度计调控溶液pH值。
1.2 检测方法
用移液管准确移取2.0 mL Ni(Ⅱ)工作液于25.0 mL比色管中,加入4.0 mL pH值为5.0的HAc - NaAc缓冲溶液,1.5 mL浓度为10 g/L的乳化剂OP溶液和2.0 mL浓度为1 g/L的6 - Cl - BTAEB溶液,用水稀释至25.0 mL刻度,摇匀,10 min后在722型分光光度计上于波长650 nm处,用1 cm比色皿以试剂空白为参比测定吸光度。
2 结果与讨论
2.1 配位化合物的组成
用摩尔比法和等摩尔连续变化法测得反应生成的配位化合物中Ni2+与6 - Cl - BTAEB的摩尔比为1 ∶2。
2.2 工作曲线
镍含量低于400 μg/L时符合比尔定律,线性回归方程为A=-0.084 6+9.641 0×10-4CNi(Ⅱ),相关系数γ为0.999 8,计算可得表观摩尔吸光系数为1.59×105 L/(mol·cm)。
2.3 共存离子的影响
本试验工作液中含Ni(Ⅱ) 2.0 μg,相对误差不超过±5%时,下列共存离子不干扰(μg):K+,Na+,POundefined,NO-3(8 000);SOundefined,SiOundefined,NH4+(5 000);Ca2+,Mg2+,Ba2+,Cl-(2 000);Mn2+,Pb2+(1 500); Hg2+,Ti(Ⅳ)(1 000);W(Ⅵ),Au(Ⅲ),Cr(Ⅵ)(600);V(Ⅴ),Ag+,Sn(Ⅵ),Mo(Ⅵ)(400);Cd2+,Sb(Ⅲ),Bi3+,U(Ⅵ) (300);Zr(Ⅳ),Th(Ⅳ),Ir(Ⅳ),Pt (200);Al3+,Co2+,Zn2+(150);Fe3+(50);Ni2+(40)。加入1.0 mL 2 g/L抗坏血酸溶液可掩蔽100 μg Fe3+,加入1.0 mL 2 g/L柠檬酸三钠溶液可掩蔽100 μg Cu2+。
2.4 分析应用
准确移取5.0 mL湘潭某电镀厂镀镍废水于150.0 mL烧杯中,加入3.0 mL浓HNO3,在电炉上加热消解,破坏有机物和溶解悬浮性固性物,使待测元素转变成易于分离的无机化合物,冷却后加入25.0 mL 水溶解析出物,煮沸10 min后冷却,用快速滤纸过滤,将滤液收集于50.0 mL容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。吸取10.0 mL 试液于500.0 mL容量瓶中,用水定容,摇匀,作为待测液;另取20.0 mL试液按文献[7]中的方法进行处理。原镀镍废水和除Ni(Ⅱ)后的废水均按文献[4]中的催化 - 分光光度法测定。取适量的上述2种溶液,分别加入1.0 mL 2 g/L抗坏血酸溶液和1.0 mL 2 g/L柠檬酸三钠溶液,按本试验检测方法分别测定,结果见表1。由表1可知,6 - 氯 - 苯并噻唑偶氮苯甲酸显色光度法的测量结果与催化 - 分光光度法相符,测定电镀废水中镍含量的相对标准偏差小于5.0%。同时按分析手续进行标准加入回收试验,回收率为97.6%～105.5%。
3 结 论
(1)反应生成的配位化合物中的Ni(Ⅱ)与6- Cl - BTAEB的摩尔比为1 ∶2。
(2)镍含量低于400μg/L时符合比尔定律,表观摩尔吸光系数为1.59×105 L/(mol·cm)。
(3)该法用于测定电镀废水中的微量镍,结果与催化- 分光光度法相符,相对标准偏差小于5.0%,加标回收率为97.6%～105.5%。
参考文献
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6-萘二甲酸 篇8
关键词：维格列汀,二甲双胍,2型糖尿病,IL-6,TNF-a,CRP
糖尿病是临床常见的内分泌代谢性疾病, 病情呈进行性发展, 对人们的健康危害极大。糖尿病患者在长期异常血糖的影响下, 极易出现各类合并症及并发症, 严重危害了患者健康状况。近年来有研究发现, 白细胞介素6 (IL￣6) 、肿瘤坏死因子a (TNF￣a) 、C反应蛋白 (CRP) 与糖尿病病情的发展密切相关[1]。为此, 我院对52例2型糖尿病患者给予维格列汀与二甲双胍联合治疗, 并对其IL￣6、TNF￣a、CRP水平进行分析, 为完善临床治疗方案提供有效参考。报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年7月~2013年6月我院门诊收治的2型糖尿病患者104例, 均根据WHO2型糖尿病的相关诊断标准给予确诊, 且对本次研究知情, 签署知情同意书。根据随机数表法将104例患者平均分为研究组与对照组。研究组男30例, 女22例;年龄22~72 (45.3±3.6) 岁;病程1~15 (5.3±1.6) 年。对照组男31例, 女21例;年龄24~71 (45.5±3.2) 岁;病程1~14 (5.4±1.3) 年。两组一般情况对比差异无显著性 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组给予糖尿病饮食, 并进行合理运动, 在此基础上应用盐酸二甲双胍 (中美上海施贵宝制药有限公司) 0.5g/次, 3次/d, 口服。研究组在对照组的基础上联合维格列汀 (瑞士诺华药业限公司) 50mg/次, 2次/d, 口服。两组治疗时间均为12w。
1.3 观察方法
(1) 对比观察两组治疗前后血糖指标的变化情况, 具体方法:两组于治疗前后晨起抽取外周静脉血, 通过葡萄糖氧化酶法及高压液相法测定血糖指标 (FPG、Hb A1c、2h PG) 。 (2) 观察对比两组IL￣6、TNF￣a、CRP水平, 具体方法:两组于治疗前后晨起空腹采集血液标准5ml, 通过EDTA抗凝, 5000r/min快速离心, 血清分离后, 将其放置于-20℃的冰箱中保存待用。采取免疫比浊法对CRP进行测定, 采取ELISA法对TNF￣a、IL￣6进行测定。各项操作均按照说明书严格执行。 (3) 观察两组不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
数据通过SPSS 13.0软件进行分析统计, 计量资料以x±s表示, 组间对比采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血糖比较
两组治疗前FPG、Hb A1c、2h PG水平对比无明显差异 (P>0.05) ;经相应治疗后, 两组FPG、Hb A1c、2h PG明显降低 (P<0.05) ;且研究组FPG、Hb A1c水平低于对照组 (P<0.05) 。见表1。
注:与对照组相比, ※:P<0.05;与治疗前相比, ▲:P<0.05
2.2 两组治疗前后IL￣6、TNF￣a、CRP水平变化
两组治疗前IL￣6、TNF￣a、CRP水平无明显差异 (P>0.05) ;经相应治疗后, 研究组IL￣6、TNF￣a、CRP水平明显低于对照组及治疗前 (P<0.05) 。见表2。
注:与对照组相比, ※:P<0.05;与治疗前相比, ▲:P<0.05
2.3 两组不良反应情况
研究组出现症状性低血糖1例, 采取积极对症治疗后症状得到改善, 未对治疗造成影响。
3 讨论
近年来研究发现, IL￣6、TNF￣a、CRP与糖尿病病情进展有着密切的关联[2,3]。其中CRP是机体出现各类急慢性炎症或受到损伤后所产生的急性敏感性反应蛋白, 是标志体内炎症的精确、可靠的炎症指标。IL￣6是由巨噬细胞、T细胞、上皮细胞、成纤维细胞诱发或自发所产生的, 是一种多功能细胞因子, 通过活化宿主细胞或继发性细胞的释放来实现效应, 在造血系统、免疫系统、肝脏代谢、神经系统中作用显著。TNF￣a是反映体内病理生理过程及炎症的重要介质, 具有多种生物学效应, 参与免疫过程, 浓度高时可出现病理损伤, 浓度低时可形成免疫调节, 对许多疾病的发病机制起到标志性作用。
二甲双胍可通过提高胰岛素敏感性而提高外周葡萄糖的利用度, 抑制肾、肝过度的糖原异生[4,5]。该药无脂肪合成作用, 不作用于非糖尿患者, 因此安全性较高, 通常情况下不会引发低血糖。维格列汀是一种竞争性、选择性、可逆的DPP￣4抑制剂[6], 该药通过结合DPP￣4形成抑制该酶活性的DPP-4复合物, 不仅可以提升GLP￣I浓度, 促进胰岛素分泌, 同时还可以降低血糖浓度, 有效降低血糖水平[7]。此外, 该药还可以抑制胃液分泌和胃肠蠕动, 延缓胃排空, 提高患者的饱感, 强化外周组织对于胰岛素的反应作用, 便于葡萄得到利用与摄取。本研究结果显示, 经相应治疗后, 两组血糖指标 (FPG、Hb A1c、2h PG) 明显降低 (P<0.05) ;且研究组FPG、Hb A1c水平低于对照组 (P<0.05) 。研究组IL￣6、TNF￣a、CRP水平明显低于对照组及治疗前 (P<0.05) 。可见, 针对2型糖尿病患者采取维格列汀联合二甲双胍治疗, 可以有效改善血糖水平, 降低IL￣6、TNF￣a、CRP等炎症指标, 延缓糖尿病病情进展, 降低合并症及并发症的发生率, 安全可靠, 适于推广。
参考文献
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[4]张星光, 许秀萍, 焦秀敏, 等.维格列汀与二甲双胍治疗新诊断2型糖尿病的临床观察[J].西南国防医药, 2013, 23 (9) :325.
[5]王坚, 陈晔.维格列汀在2型糖尿病治疗中的应用[J].中华内分泌代谢杂志, 2011, 27 (10) :102.
[6]戴梦昭.维格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析[J].中国全科医学, 2013, 16 (23) :253.
