关键词： 氨基
5-氨基-1（精选九篇）
5-氨基-1 篇1
关键词：2,3-二羟基苯甲酸,Curtius重排,5-氨基-1,4-苯并二恶烷,合成
苯并二恶烷衍生物是一类重要的杂环化合物,作为精细化工产品的重要中间体,在医药领域有着广泛的用途[1]。5-氨基-1,4-苯并二恶烷在苯并二恶烷衍生物中占据重要的地位,可以用来合成许多5-HT1A受体抑制剂类药物,例如,Lecozotan和Adoprazine[2,3,4,5]。
有关5-氨基-1,4-苯并二恶烷的化学合成研究较少,主要方法有以下三种:第一种方法是由儿茶酚开始,经过硝化,烷基化保护,硝基还原得到。但由于硝化反应产率较低加之环保因素、还原步骤需贵金属催化剂,此法不适合工业化生产(a)[6,7,8];第二种方法是由2,3-二甲基苯甲酸开始,经过酚羟基的烷基化保护,与羟胺制得异羟肟酸,碱性条件下Lossen重排生成异氰酸酯,酸化水解成盐。由于反应中用到了多聚磷酸,反应处理麻烦,工作量大,不利于工业生产(b)[9]。第三种方法是由2,3-二甲基苯甲酸开始,经过酚羟基的烷基化保护,羧羟基的乙氧羰基活化,叠氮化钠取代得到酰基叠氮化物,之后发生Curtius重排生成异氰酸酯同时酸化水解成盐(c)[10]。由于该方法的反应太长,第一步就需16天,加之Curtius重排/水解步骤的产率太低,不利于工业生产。
本文报道了5-氨基-1,4-苯并二恶烷的改进合成。我们结合工业化生产的要求,对方法(c)的合成路线进行了改进及条件优化研究。在二溴乙烷保护2,3-位羟基得到化合物1的步骤中,用二甲亚砜(DMSO)替代了乙腈,提高了反应体系的温度缩短反应时间至文献的1/3且产率得到提高。羧酸1在二氯亚砜作用下转化成酰氯不经萃取操作直接与叠氮化钠反应高产率得到酰基叠氮2。化合物2不需进一步提纯,以二苯基醚为溶剂,在200℃条件下重排生成异氰酸酯3。化合物3不需分离,在20%盐酸条件下回流以较高的产率得到5-氨基-1,4-苯并二恶烷盐酸盐4。合成路线如下:
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
2,3-二羟基苯甲酸、二溴乙烷、氯化亚砜、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、叠氮化钠、碳酸钾等均为分析纯。
85-1磁力搅拌器,上海司乐;DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,郑州长盛;ARX-400型核磁共振仪,德国Bruker公司。
1.2 合成方法
1.2.1 2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-羧酸(1)的合成
在装有温度计和搅拌的2 L三口烧瓶中加入77 g 2,3-二羟基苯甲酸、94.5 g二溴乙烷、207 g碳酸钾、500 m L二甲亚砜和500 m L水,氮气保护下,升至回流反应5天。TLC检测反应结束后,减压整除溶剂,加入500 m L水溶解,冰水浴下用浓盐酸调p H=1,过滤、干燥得白色固体65.7 g,产率73%,产物不需纯化直接用于下一步反应。
1.2.2 2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-酰基叠氮(2)的合成
在装有温度计和磁力搅拌的1 L三口烧瓶中加入上步粗产物65.7 g、3 m L DMF和二氯亚砜200 m L,氩气保护下回流2 h。减压整除溶剂,用油泵将残余的氯化亚砜抽干,得到白色固体。加入300 m L二氯甲烷,氩气保护下冰水浴降温至0℃,分批加入24.7 g叠氮化钠的水溶液,升至室温反应1 h后,分出有机相,无水硫酸钠干燥、过滤、室温减压浓缩得得到白色固体59.8 g,产率80%。
1.2.3 2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-异氰酸酯(3)的合成
在装有温度计和磁力搅拌的1升三口烧瓶中加入二苯基醚200 m L,升温至200℃。分批加入59.8 g酰基叠氮,加完后保温反应1 h,冷却至室温,过滤,滤液直接用于下一步。
1.2.45-氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷(4)的合成
在回流冷凝管和搅拌的1 L烧瓶中加入上步滤液和20%盐酸100 m L,缓慢升温至回流。TLC检测反应结束后,冷却至室温,分出有机相。水相减压浓缩至粘稠,加入四氢呋喃打浆,过滤、真空干燥得到5-氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷盐酸盐32.8 g,产率60%。液相检测产物纯度大于95%,不需纯化可直接用于其它反应。1H NMR(D2O,400 MHz):δ6.56~6.60(t,1H,J=8.0 Hz),6.25~6.29(m,2H),4.15~4.21(m,4H)。
2 结果与讨论
2.1 反应溶剂体系及反应温度对2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-羧酸合成的影响
文献均用乙腈/水体系做溶剂,回流反应15天。我们选择了不同的溶剂:二甲亚砜/水和N,N-二甲基甲酰胺/水进行改进研究。研究结果表明(表1),反应温度对反应时间长短具有决定性影响:二甲亚砜/水体系比N,N-二甲基甲酰胺/水和乙腈/水体系的结果要好。因碱性高温条件下二甲亚砜稳定性优于乙腈和N,N-二甲基甲酰胺,且沸点高导致回流温度升高加速了反应的进行。随后,我们对不同比例的二甲亚砜/水体系进行了研究,发现当二甲亚砜/水的体积比为1∶1时效果最好,反应5天即可得到优于文献的产率;高于1∶1时,产率变化不大,但导致提纯工作量加大;低于1∶1时,产率明显降低且反应时间大大增加。
2.2 2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-酰基叠氮合成
在用文献方法合成酰基叠氮的过程中,我们发现氯甲酸乙酯与酸反应生成的酐的稳定性不高,在与叠氮化钠水溶液反应过程中部分水解,导致产率降低。该水解反应受温度、反应时间等因素的影响不易实现精确控制,导致反应产率的重复性差,不利于工业化生产。先用二氯亚砜把酸先转化成酰氯再与叠氮化钠反应,可避免副反应的发生,反应稳定且产物纯度高,利于工业化生产。但两种方法均需做好叠氮化钠使用的安全培训。
2.3 温度对2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-异氰酸酯合成影响
在上步合成酰基叠氮的过程中,发现该叠氮化物不稳定,尤其在温度超过40℃时,有大量白色固体生成。按文献方法制备取代异氰酸酯时,发现产生了大量的白色固体副产物。两种固体均几乎不容易任何有机溶剂。综合发现的实验现象,我们推测可能是由于反应温度不够高使得副反应优先发生,导致产率降低;重排反应所需的温度要高于副反应发生的温度,改用二苯基醚做溶剂,油浴升温至200℃左右,搅拌下分多次加入酰基叠氮的方法(由于反应剧烈放出氮气,每次加入量约1 g),可大大减少副反应的发生,使得产率提高。
2.4 终产物的纯化改进
在上步反应结束后,冷却至室温,过滤出副产物。不需提取出取代异氰酸酯,加入20%浓度的盐酸,油浴升温至120℃左右,保温搅拌反应。反应结束后冷却至室温,分出二苯基醚。水相减压浓缩至原体积的1/10,加入四氢呋喃搅拌打浆,过滤,真空干燥即可得到产品(液相检测纯度大于95%),不需进一步提纯可直接用于下一步反应。与文献相比较改进方法省去了碱化-萃取-成盐的复杂操作过程。
3 结论
5-氨基-1 篇2
α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基-2-甲基丁酸的合成及红外光谱研究
以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸、二环己基碳二酰亚胺和L-缬氨酸为原料,1-羟基苯并三氮唑为辅助试剂,通过碳二亚胺法液相偶联法合成了一种新型的α-(5-氟尿嘧啶-1-基甲基甲酰基)氨基-2-甲基丁酸化合物.通过红外光谱、元素分析确证了该种“5-氟尿嘧啶短肽化合物”的结构.
作 者：作者单位：刊 名：光谱实验室 PKU英文刊名：CHINESE JOURNAL OF SPECTROSCOPY LABORATORY年，卷(期)：200926(6)分类号：O629.72 O657.33关键词：5-氟尿嘧啶 L-缬氨酸 合成 红外光谱 5-Fluorouracil L-Valine Acid Synthesis IR Spectra
5-氨基-1 篇3
1性能
ANPy O是一种粉末状小颗粒,显金黄色,分子呈平面状,分子可形成分子间、分子内氢键,所以分子为层状或片状,理论密度为1.878g/cm3,实测爆速7294m/s,实测爆压28GPa,成本低。它是一种高能钝感炸药,具有很低的冲击波感度,能量几乎达到了HMX,相能介于HMX、TATB之间。溶于二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(CF3COOH)、N,N-二甲基酰胺(DMF)。
ANPy O本身的成型性较差,所以需改善其成型性能,一般都是添加一些粘结剂,比如丁腈橡胶或氟橡胶。如果以ANPy O为基,能制成耐热的混合炸药,爆速、破甲深度和装药密度也会大大提高,但机械感度会稍有降低。
ANPy O的高效、钝感的含能催化剂也随即被研发出来,即合成了ANPy O的三种过渡金属配合物,它们分别是Ni(Ⅱ),Cu(Ⅱ)和Fe(Ⅱ)的配合物。“锲入”过渡金属后,使ANPy O稳定性和安全性能有进一步的提升。
2合成和精制
2.1合成
一般采用Ritter-Licht方法(硝化法)进行合成,但是,AN-Py O总收率为45%左右,可见产率较低,这是由于硝化反应本就伴随着副反应,例如:中间体和产物的硝解、水解;反应使用的硝化剂也是浓硝酸,会加大原料本身的副反应,所以即使生成目标产物,也会掺杂很多的副产物,纯化时步骤也比较复杂。原料上的N原子活性低,所以需要的反应条件也比较剧烈,使反应过程有一定的危险性。再加上反应溶剂需求量大, 反应时间较长,寻求新的合成方法必不可少。
研究发现,通过使用超酸硝化剂、H2SO4/Na HSO4作催化剂, 收率大大提高,产品纯度提高,后续处理有所简化,但仍然没有摆脱一些缺陷,如:温度高,反应时间长。之后又研究发现先保护氨基再进行反应,不仅可以使反应简单安全的进行,还可以提高产率。
2.2精制
经酰化、重结晶和还原等过程可以精制ANPy O,这样更满足了LOVA(低易损弹药)的需求。一般用CF3COOH对产物进行重结晶,因为CF3COOH重结晶后使样品的机械感度最低、粒度最小。DMSO和DMF也可以对ANPy O重结晶精制,但效果都不如CF3COOH。
3展望
ANPy O是由Jackson和Wing首次合成TATB后逐渐被发现的,当时国内外均在研究,其被发现也是由于结构和性能与TATB相似。被发现后,由于其合成工艺简单安全,又有丰富的原料,逐渐被很多人重视了起来。后又对其的合成成本进行了计算,发现成本也很低,不到TATB的l/3,因此很多人预测, ANPy O在不久的将来会替代TATB。ANPy O还有一个突出的优点在于成品易于精制。精制的方法一般是重结晶,精制后可获得不同粒度的晶体,可以放大生产。现在又有人用ANPy O对硝胺类炸药进行钝感,这又会给炸药领域带来前所未有的影响。
如此看来,ANPy O有很好的发展前景,甚至会得到比TATB更好的应用,它至合成以来,很多性能都取得了很大的进展。 但它的发展仍有很多的限制因素,比如合成中存在毒性问题; 并且精制时要大量的溶剂且溶解性差;其的应用也需要深入开展。或许这些会成为ANPy O研究的一个重要方向。作为一种新型钝感炸药,其合成、精制的研究广受关注。然而,一些客观因素的影响使得ANPy O获得时条件难以达到,就算条件达到产物也很不纯,采用三氟乙酸虽可改善反应条件和纯度,但这样不仅会增加毒性,还会增加成本,因此进一步开发条件好纯度高的制备方法将是今后的研究热点,另外,ANPy O开发后还没有进行应用的研究,这也将成为今后研究的热点。
摘要：综述了新型化学能源ANPyO,即阐述了2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物(2,6-diamino-3,5-dinitropyridine-1-oxides,ANPyO)的发现、发展、性能、合成、精制、展望。做为具有潜能的新型含能材料,其顿感性广受关注,很多新的合成方法也渐渐被发现。其在炸药的应用中有重要的地位。
关键词：ANPyO,性能,合成
参考文献
[1]成健.吡啶类钝感炸药的合成、表征和性能研究[D].南京:南京理工大学博士论文,2011.
5-氨基-1 篇4
报导了5-氨基-6-(3-丁烯基)尿嘧啶、5-氨基-6-(3-羟基4溴丁基)尿嘧啶的合成方法.以γ-取代的β-酮酯和O-甲基异尿硫酸盐为起始物,经6-取代尿嘧啶(3)、6-取代-5-偶氮尿嘧啶(4)和未见文献报道的中间体6,首次合成了5-氮基-6-(3-丁烯基)尿嘧啶(5)及5-氨基-6-(3-羟基4溴丁基)尿嘧啶(7).
作 者：张志丽 王凤荣 马小艳 刘俊义 作者单位：张志丽,马小艳,刘俊义(北京大学药学院化学生物学系,北京,100083)
王凤荣(唐山市药品检验所,唐山,063000)
5-氨基-1 篇5
5-氨基-2-苯氨基-噻唑-4-苯甲酸乙酯作为一种重要的烯胺酯类化合物,也是合成稠合噻唑杂环化合物的有机合成中间体,可与异氰酸酯进一步反应,合成2-苯氨-噻唑并嘧啶酮类化合物,在有机合成中应用极其广泛.根据亚结构拼接原理,我们利用aza-Wittig法,合成含硫氮活性杂环,且未见文献报道。本文以较为简便的方法合成了5-氨基-2-苯氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。其合成路线如下。
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
熔点用北京第三光学仪器厂生产的X4型熔点仪测定,温度计未经校正;1 H N M R用Varian Mercury 400型400 MHz核磁共振仪测定,样品以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂,四甲基硅烷(TMS:(CH3)4Si)为内标;MS使用Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪测定;元素分析使用Vario ELⅢ型元素分析仪测定;薄层层析板(TLC),紫外灯或I2显色。
所用试剂为国产或进口化学纯或分析纯。其中溶剂二氯甲烷、无水乙腈;无水乙醚;无水乙醇。氰乙酸乙酯(进口,化学纯),亚硝酸钠(上海国药,分析纯),保险粉(上海国药,分析纯),其他试剂为国产分析纯。
1.2 氨基氰乙酸乙酯的制备
氨基氰乙酸乙酯的制备参照文献方法[1~2]。在通风柜中,向瓶中加等摩尔氰基乙酸乙酯,NaNO2和LHCl,经点板测试完成。再加入保险粉(Na2S2O4),反应完成,再经过滤、脱溶、干燥得到油状液体。氰乙酸乙酯1与亚硝酸反应生成羟基氨氰基乙酸乙酯2。在水溶液中,2被保险粉还原生成氨基氰乙酸乙酯,用乙醚萃取三次,合并萃取液,干燥,减压抽滤脱去乙醚得以油状物即氨基氰乙酸乙酯3。
1.3 5-氨基-2-苯氨基噻唑-4-苯甲酸乙酯烯胺酯的制备
用氨基氰乙酸乙酯3溶解在无水乙氰中,再向烧瓶内加入等摩尔量苯基异硫氰酸酯,室温条件下搅拌反应10h,点板测试,反应完成。减压脱去部分溶剂,析出白色晶体,抽滤,干燥,即得5-氨基-2-苯氨基噻唑-4-苯甲酸乙酯烯胺酯4。
2 产物的结构表征
所合成的产物4为白色粉末,熔点173℃~175℃。结果通过1HNMR和MS确定。从质谱图可知:MS m/z(%):263(M+,100),217(82),189(66),136(94),77(62)。263是质核比最大的分子离子峰,它即是我们所合成5-氨基-2-苯氨基噻唑-4-苯甲酸乙酯烯胺酯的分子量。1H NMR(400 MHz,CDCl3):1.38(t,J=7.2,3H,CH3),4.35(q,J=7.2,2H,CH2),7.08-7.34(m,5H,Ar-H)(其中N H,N H 2活泼的N-H不固定)。
3 结果与讨论
用本方法制备5-氨基-2-苯氨基噻唑-4-苯甲酸乙酯烯胺酯都在室温条件下进行,操作简便,反应时间不长,条件温和且易于控制,产物的纯度高,产率好,且适于大量制备。从化合物MS谱图中可以看出如下特点:该化合物有一定强度的分子离子峰,主要碎片离子峰都与预期的目标分子结构相吻合。化合物谱图中碎片离子峰少而弱,说明该化合物稳定性较好,在干燥的环境下可长时间存放。烯胺酯类化合物的合成与研究在国内外化学界方兴未艾,这是一个非常有意义且具有良好应用前景的化合物。
摘要：根据活性亚结构拼接原理,利用aza-Wittg法合成5-氨基-2-苯氨基噻唑-4-苯甲酸乙酯化合物,通过1HNMR,EI-MS分析等方法对合成的化合物进行了结构表征。
关键词：5-氨基-2-苯氨基-噻唑-4-苯甲酸乙酯,aza-Wittig反应,合成
参考文献
[1]Ding M W,Yang S J,Zhu J.NewEfficient Synthesis of 22substituted 5,6,7,8-tetrahydro benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones.Synthesis.2004:75.
[2]Merour J Y.Synthesis Specifique dePyrimidines.Formation Conccurentiellede Pyrimidines et de Triazepines.J.Heterocycl.Chem.,1982,19:1425.
[3]Wepplo P.J.;Drabb,T.W.Process forthe Preparation of Chiral Nicotinic,Quinolinic or Benzoic Acid ImidazolinoneHerbicides.US6339158,2002.
5-氨基-1 篇6
合成路线见图1。
1 实验部分
1.1试剂与仪器
所有试剂均采自国药集团化学试剂有限公司，均为市售分析纯。
核磁共振谱采用Bruker 400 Hz1H-NMR核磁共振仪(TMS为内标，CDCl3和DMSO为溶剂)。质谱采用Finnigan LCQ质谱仪(ESI电离源)。
1.22-硝基丙二醛钠盐(2)的合成
在500 m L三颈瓶中加入150 m L水，搅拌下加入亚硝酸钠(104 g,1.5 mol)。将粘溴酸(98 g,0.38 mol)溶于150 m L乙醇中，在冰浴(0—5℃)下滴加到亚硝酸钠的水溶液中。滴加完毕后撤去冰浴，升温至60℃反应约30 min，冷却至室温继续搅拌2 h，然后在0—5℃下放置过夜，有大量黄色固体析出，过滤，用乙醇洗涤，得到浅白色固体，即2-硝基丙二醛钠盐(2)(21.39 g,40%)，无需纯化，可直接进行下一步反应。
1.33-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸乙酯(3)的合成
在250 m L的单口瓶中，将2-硝基丙二醛钠盐(17.79 g,0.127 mol)和3-氨基巴豆酸乙酯(16.4 g,0.127 mol)溶解在100 m L乙醇、100 m L水和12 m L冰醋酸的混合溶液中，升温至60℃过夜反应。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到浅黄色晶体，即3-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸乙酯(3)(11.7g,45%)。
1.43-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸(4)的合成
在100 m L单口瓶中，将3-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸乙酯(2.85 g,23.5 mmol)溶解在8 m L水中，加入8 m L浓盐酸。搅拌升温至100℃回流反应1 h。反应完成后，冷却至室温，加入20 m L水溶液稀释，加入固体碳酸钠调节pH至5，逐渐会有白色固体析出，冷却，过滤，得到白色固体，即3-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸(4)(2.33 g,95%)。
1.53-(5-硝基-2-甲基)吡啶叔丁氧基酰胺(5)的合成
在100 m L单口瓶中，将3-(5-硝基-2-甲基)吡啶甲酸(1.76 g,9.6 mmol)溶解在2 m L叔丁醇中，加入3 m L DPPA和2 m L三乙胺。加料完毕后，升温至100℃回流过夜。反应结束后，冷却至室温，加入20 m L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到黄色固体，即3-(5-硝基-2-甲基)吡啶叔丁氧基酰胺(5)(1.4 g,58%)。
1.62-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶(6)的合成
在100 m L单口瓶中，将3-(5-硝基-2-甲基)吡啶叔丁氧基酰胺(0.9 g,3.6 mmol)溶解在10 m L二氯甲烷中，加入乙酸10 m L。室温下搅拌反应约4 h结束。反应完成后，除去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节p H至中性，有黄色固体析出。过滤，粗产物经色谱柱纯化后得到黄色固体，即2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶(0.5 g,92%)，mp 187—189℃。
2 结果与讨论
制备化合物2时，由于反应中会产生大量气体，所以在滴加亚硝酸钠的水溶液时，要在冰浴下缓慢滴加，以防止反应体系冲出。反应温度应该控制在60℃以内，且反应时间不宜过长，否则会生成大量副产物。反应结束后，将反应体系放置于冰箱中过夜，有利于产物的析出，提高了收率。
制备化合物3时，文献[3]采用2-硝基丙二醛钠盐和3-氨基巴豆酸乙酯在乙醇、水、冰醋酸(体积比4∶4∶1)的混合溶剂中于50℃的条件下反应制备化合物3，收率为30%。本文经过多次的条件选择，最终发现在混合溶剂乙醇、水、冰醋酸体积比约为10∶10∶1的条件下，在60℃加热反应，可以将收率提高到45%。
制备化合物4时，分别尝试了碱性条件下水解和酸性条件下水解，均可得到化合物4。虽然该反应在碱性条件下进行时，反应时间较短，但是产生了大量的副产物，收率很低。而在酸性条件下，反应时间较长，但无副产物生成。故而，本文选择在酸性条件下进行水解。
制备化合物6时，文献[4]采用在12 mol的盐酸溶液中进行水解，文献[3]则采用三氟乙酸，收率都比较低。本文经过改进后，采用乙酸在二氯甲烷溶液进行水解。由于乙酸的酸性较三氟乙酸的酸性弱，且为有机酸，在有机溶剂中的溶解性较好，有利于反应的进行，从而提高了反应的收率。
3 结论
本文在相关文献的基础上，研究了2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶的合成方法并进行了改进。以粘溴酸为原料，经五步反应得到目标产物2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶。合成方法简单，处理方便。通过对各个反应的条件进行了优化，提高了总反应收率，由3.9%[1]提高到9.1%。
参考文献
[1]刘舒畅,张健存,陈赛娟.BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展.中国医药工业杂志,2010;41(4):293—296
[2]李铭东,李东,吉民.甲磺酸伊马替尼的合成.中国药学杂志,2008;43(3):228—229
[3] Liang C.Kinase inhibitor compounds.WO2008088881,2008-7-24
5-氨基-1 篇7
本文介绍了分别以对硝基苯胺或靛红为初始原料合成染料中间体2-氨基-5-硝基苯甲酸的研究工作[3,4,5,6]。合成路线如图1所示,路线一原料价廉易得,反应条件温和,操作简便;路线二则步骤更加简短,投料更为简单,产品收率及纯度均较路线一更好。
1 实验部分
1.1 实验仪器与药品
显微熔点测定仪(WC-1型,温度计未校正)。红外光谱仪(Nicolet IR380);核磁共振仪(Bruker AVAN300CE)。所用试剂均为市售化学纯或分析纯。
1.2 合成对硝基(N-肟基乙酰)苯胺
将80g无水Na2SO4(0.56mol)与9.93g水合氯醛(0.06mol)依次溶于240ml蒸馏水并转入500ml三口烧瓶。搅拌并滴加60ml溶有5.52g对硝基苯胺(0.04mol)与适量浓盐酸的水溶液,然后再滴加40ml溶有8.90g盐酸羟胺(0.128mol)的水溶液,滴加完毕后转移反应烧瓶至80°C的水浴中,搅拌反应1小时。将产物抽滤、水洗至滤液为中性,并将粗产物用乙醇重结晶,烘干后得淡黄色固体5.85g。产率70.3%,m.p.241～242°C。
1.3 合成5-硝基靛红
路线一:将4.18g对硝基(N-肟基乙酰)苯胺(0.02mol)分批溶于40°C的适量浓硫酸之中,升温至80°C搅拌反应半小时。然后冷却至室温,缓慢倒入约100ml冰水中并继续水解半小时。最后抽滤、用冰水洗涤至中性,滤饼烘干后,得橙红色产物2.01g,产率52.1%,m.p.250～251°C。
路线二:将5.88g靛红(0.04mol)分批溶于26ml浓硫酸之中,在电磁搅拌的冰浴情况下缓慢滴加2ml发烟硝酸与3ml浓硫酸的混合液,并控制反应温度始终在0°C附近,滴加完毕后继续反应2小时。反应结束后倒入盛有100g碎冰的烧杯中,将混浊液抽滤、冰水洗涤至中性,滤饼烘干后可得橙红色产物6.28g,产率81.8%,m.p.251～252°C。
1.4 合成2-氨基-5-硝基苯甲酸
在250ml三口烧瓶中加入3.3g 5-硝基靛红(0.017mol),用氢氧化钠溶液100ml(1mo1/L)溶解后,缓慢滴加30%过氧化氢3ml(0.026mol),冰水浴浴温在10°C左右,滴完后再搅拌反应2小时,用稀盐酸(1mol/L)中和至pH=3～4,抽滤得粗产物,经乙醇重结晶后得淡黄色针状晶体2.34g,产率74.8%,m.p.267～268°C(文献值[6]:268～269°C)。
经计算可得:路线一的总收率=70.3%×52.1%×74.8%=27.3%;路线二的总收率=81.8%×74.8%=61.2%。
2 结果与讨论
2.1 红外谱图的解析
图2为5-硝基靛红的红外谱图(路线一),其中3334cm-1为仲胺N-H的伸缩振动,3095cm-1为苯环上=C-H的伸缩振动,1751cm-1为C=O的伸缩振动,1620cm-1、1470cm-1为苯环的骨架振动,1532cm-1、1336cm-1分别为-NO2的不对称和对称伸缩振动[7,8]。图3为以路线二制备的产物5-硝基靛红的红外谱图,与图2的红外谱图相一致,说明两种产物为同一物质。
图4为2-氨基-5-硝基苯甲酸的红外谱图,3488cm-1、3371cm-1为伯胺N-H的伸缩振动,3300～2500cm-1处中等强度的宽峰为羧酸O-H的伸缩振动,1693cm-1为C=O的伸缩振动,1620cm-1、1433cm-1为苯环的骨架振动,1513cm-1、1338cm-1分别为-NO2的不对称和对称伸缩振动[1]。
2.2 1H核磁共振谱图的解析
2-氨基-5-硝基苯甲酸的1H核磁共振谱(300Hz,DMSO-d6,TMS)中主要出现了4个吸收峰,如图5所示,其化学位移值(HA:8.612;HB:8.081;HC:7.90;HD:6.887)与文献[9]报道的2-氨基-5-硝基苯甲酸的1H核磁共振谱图的标准值(HA:8.593;HB:8.061;HC:7.868;HD:6.883)基本相符。
2.3 反应条件的探讨
2.3.1 以靛红合成5-硝基靛红
此步合成时需使用发烟硝酸,是由于发烟硝酸的硝化能力比浓硝酸的硝化能力强,使硝化反应更易进行,其用量只需稍过量于化学计量比即可,否则残余的硝酸会进一步氧化产物使产率下降。硝化反应温度宜控制在0°C左右,尤其滴加发烟硝酸时需非常缓慢,否则会导致副反应的显著发生,甚至会由于反应热的急剧放出而造成实验危险。
本文采用在0°C,发烟硝酸与靛红的摩尔比为1.1:1的条件下,对反应时间进行单因素探索。由表1可知,适宜的反应时间为2h,此时产率达到最大,延长反应时间则由于副反应的发生而使产率下降。
2.3.2 以5-硝基靛红合成2-氨基-5-硝基苯甲酸
此步反应中反应温度及双氧水的用量是关键因素。由于双氧水的易分解性,反应温度不宜过高,否则部分双氧水未反应之前就会分解而使产率下降。
本文采用在10°C,反应时间为2h的条件下,对双氧水与反应物的摩尔比进行单因素探索。由表2可知,双氧水与反应物的摩尔比为1.5:1较为适宜,产率达到74.8%。
2.4 反应机理的推测
我们认为路线一的反应机理可能是:在第一步化合物2的生成,就同时发生了水合氯醛与对硝基苯胺的加成反应和水合氯醛与盐酸羟胺的加成反应。第二步由化合物2的肟基发生Beckmann重排得到相应的酰胺,然后在酸性条件下脱去氨基得到一个端位的羰基碳正离子,接着发生Friedel-Crafts酰基化反应生成化合物4。第三步则是化合物4在双氧水的作用发生了氧化加成,由双氧水提供一个氢质子转移到原来的仲胺上生成一个伯胺,同时连二羰基部分生成一个四元环过渡态,最后脱去一个羧基得到标题化合物[10]。
路线二的反应机理是:靛红被硝化成化合物4,然后再同样被双氧水氧化得到标题化合物。
3 结论
(1)本文就两种不同的起始原料合成了2-氨基-5-硝基苯甲酸,总收率分别为27.3%,61.2%。经熔点测定以及IR谱图和1H NMR谱图的表征确证了最终的合成产物是本文的标题化合物。
(2)相对于第一条路线,第二条路线的合成步骤少、反应条件温和、产品收率高,是一条合成标题化合物的较为理想合成路线。
摘要：本文以两条合成路线制备了染料中间体2-氨基-5-硝基苯甲酸。路线一首先利用对硝基苯胺与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应先制得对硝基(N-肟基乙酰)苯胺,再用浓硫酸关环生成5-硝基靛红,最后用过氧化氢氧化,制得2-氨基-5-硝基苯甲酸。路线二以靛红为原料,经发烟硝酸硝化到5-硝基靛红,再用过氧化氢氧化得2-氨基-5-硝基苯甲酸。两条路线产物的总收率分别为27.3%和61.2%,其结构经IR和1HNMR表征得以确认。
关键词：2-氨基-5-硝基苯甲酸,合成,硝化
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5-氨基-1 篇8
农药微乳剂(mioroemulsion)是一种由水-表面活剂-油(原药)构成的三元体系[4]。微乳剂的生产和应用有利于农业环境保护,避免了乳油产品中芳香烃类有机溶剂对农产品和农田的污染,有利于降低农药残留,在很大程度上缓解农药有效成分对人体健康的危害。本文提出并研制了0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂,以替代现有的乳油产品。
1 实验部分
1.1 实验原料
原药:富表甲氨基阿维菌素(50%,工业品,华北制药集团);
助溶剂:乙酸乙酯、苯甲醇、环己酮、DMF、DMSO;
助表面活性剂:异丙醇、正丁醇、异戊醇、正辛醇;
表面活性剂:农乳500号、农乳656H、农乳601、农乳602、农乳700、农乳1601、农乳1602、农乳OP-10、农乳吐温-80、农乳0201、农乳0203、农乳0204、宁乳33号、宁乳34号;
防冻剂:乙二醇(工业品);
绿色素:食品级;
水:蒸馏水、软化水、标准硬水、自来水
1.2 制备方法
采用转相法,将原药充分溶解于助溶剂中,再依次加入助表面活性剂、防冻剂、表面活性剂,搅拌充分混合得到均匀的油相。继续搅拌油相,并缓慢加热至540C,在充分搅拌下加入水、色素、水,得到均匀透明的淡绿色液体,即为0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂。
2 结果与讨论
2.1 物理稳定性试验
保持产品外观均匀、透明、稳定,不发生相转变是微乳剂的基本要求,具有足够的经时稳定性是微乳剂产品开发的技术关键之一。本试验通过助溶剂、助表面活性剂、乳化剂、水质对产品热贮、室温、低温、反复冻-融外观及其变化的影响,确定相应的配方组成。
2.1.1 助溶剂的影响
富表甲氨基阿维菌素原药为粉末状固体,以适当的溶剂将其溶解形成母液,使其具有良好的流动性和可乳化性是制备微乳剂的先决条件,同时对改善制剂的流动性和物理稳定性也是必要的。富表甲氨基阿维菌素易溶于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯等有机溶剂。选择不同溶剂进行试验,其制剂外观差别较大,试验结果见表1。
从表1可以看出,所选用的五种溶剂只有溶剂M合格,在用量为5%时,可以制备出外观均匀透明,热贮、冷藏、室温贮藏都稳定微乳剂样品。极性小的助溶剂难于得到合格的微乳剂,极性太强的助溶剂尽管可以制备得到微乳剂样品,低温时又易于出现结晶,而低温结晶的产品经不起寒冷冬季仓贮,应判定为经时稳定性不合格。
2.1.2 助表面活性剂的影响
助表面活性剂是中高级醇,中高级醇的加入是水-表-面活剂-油构成的三元体系形成的均匀透明体系的基本条件。为明确助表面活性剂对形成微乳剂的作用,选用异丙醇、正丁醇、异戊醇、正辛醇和不加醇类作为对照进行试验。考察中高级醇对形成微乳剂的影响。结果见表2。
从表2的试验结果可以看出,不用助表面活性剂不能形成微乳剂。碳链太长或太短的醇不利于微乳剂的形成。四碳醇和五碳醇适合于作微乳剂开发的助表面活性剂,1.5～3%的用量就可以达到预期效果。
2.1.3 表面活性剂的影响
微乳剂中油性的有效成分以小于100 nm的微细粒子分散于极性反差很大的水介质中,依靠表面活性剂的作用,降低其表面张力而形成热力学稳定体系。因此表面活性剂的选择是微乳剂研制的核心内容之一。选择溶剂M作为助溶剂,用量5%;选择正丁醇为助表面活性剂,用量1.5%;以2%乙二醇防止产品低温结冻。在此基础上进行表面活性剂筛选试验。试验结果见表3。
从表3可以看出,采用单体表面活性剂不能符合外观的要求。市售复合表面活性剂中,656H、0201能得到外观透明的微乳剂,但贮藏稳定性不好。采用自制复合表面活性剂在6%的用量下,样品外观、热贮、冷藏、室温自然存放和低温冻融等物理稳定性均能达到要求。
2.1.4 水质的影响
在微乳剂油相之富表甲氨基阿维菌素、增效剂、助溶剂、助表面活性剂、表面活性剂等有机成分外,还有85%左右的分散介质水,所以需要考察水质对微乳剂物理稳定性的影响。选择蒸馏水、去离子水、自来水,标准硬水进行了试验。
实验表明,各种水都能制备出起始外观透明的微乳剂样品,但蒸馏水和标准硬水作分散介质所制备的微乳剂贮藏稳定性不好,有不可逆结晶产生,说明在制备微乳剂时采用含有适量无机离子的自来水或者去离子水是很好的选择。
2.2 化学稳定性的分析测试
0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂是以水为介质的农药制剂。有效成分在水中的化学稳定性必须得到保证。农药有效成分在水中不会发生分解或者其分解能通过人为手段得到控制,是决定其加工成微乳剂的先决条件。在确定配方后,随机加工5批样品,每批样品分为两份,各自用安瓿瓶封口,编号标记,一份放入0±2℃冰箱冷贮,另一份放入54±2℃恒温箱中热贮。14 d后取出,用高效液相色谱法检测样品有效成分含量,计算富表甲氨基阿维菌素分解率。试验结果如表4。
从表4可以看出,所加工微乳剂热贮(54±20C,14d)平均分解率为1.87%,达到我国农药制剂热贮稳定性分解率≤10%的国家标准,产品热稳定性良好。
3 结论
3.1 0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂配方组成
通过研究得到最佳配方如下:
3.2 0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂质量技术指标
外 观:透明或半透明的淡绿色均相液体
有效成分:0.5%
热贮稳定性:在54℃±2℃的恒温箱里贮存14 d,外观保持均相透明,上无浮油,下无沉淀,有效成分含量分解率<5%。
低温稳定性:ME样品在0℃±1℃冰箱里贮存7 d,不产生不可逆的结块或浑浊。
冻融稳定性:反复冷冻—融化不发生相分离。
稀释稳定性:用342 mg/L标准硬水将ME样品200倍稀释后,于30℃下静置30 min,保持透明状态,无油状物悬浮或固体物沉淀。
摘要：介绍了0.5%富表甲氨基阿维菌素微乳剂配方的研究情况,探讨了溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、水质等因素对产品物理稳定性的影响,进行了化学稳定性检测,给出质量技术指标。
关键词：富表甲氨基阿维菌素,微乳剂,物理稳定性,化学稳定性,配方
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5-氨基-1 篇9
1 资料与方法
1.1 一般资料
共10例患者, 全部来源于我科2010年1月至2012年8年月的门诊病例或泌尿外科的会诊病例, 均经过病理学检查确诊为乳房外Paget病。均为男性, 年龄67~80岁, 平均年龄74.2岁。病程9个月~10年, 平均5.3年。病灶主要位于阴囊、阴茎根部、阴阜等。皮损面积3.0 cm×4.0 cm~8.0 cm×10.0 cm。临床表现为会阴部位病灶处片状皮肤红斑、粗糙、皲裂, 局部皮肤增厚伴脱屑, 严重者局部潮红, 伴有明显渗出及结痂, 少数出现浅表糜烂及脓性分泌物。既往治疗情况:2例患者曾行手术大范围切除治疗, 术后复发;3例患者仅局部应用药物治疗, 但没有明显疗效;5例患者不愿接受大范围植皮及阴茎再造术以及放化疗, 未进行任何治疗。所有患者均无光动力治疗禁忌证。
1.2 方法
1.2.1 仪器
LED-IB光动力治疗仪 (武汉亚格光电技术有限公司提供) , 输出波长 (633±10) nm, 输出功率80 m W·cm-2。
1.2.2 药物
光敏剂为ALA, 由上海复旦张江医药有限公司生产, 避光保存于4℃冰柜内。使用时根据皮损面积, 用稳定性良好的单纯霜配制成20%ALA乳膏。
1.2.3 治疗方法
皮损常规消毒, 用单纯霜将光敏剂ALA (每瓶118 mg) 配制成20%浓度, 涂于无菌纱布, 覆盖皮损及其周围0.5 cm以内的区域, 予以保鲜膜封包, 促进药物吸收。作用3 h后去除封包, 暴露病灶, 在395 nm紫外光灯下可见到砖红色荧光, 即示肿瘤组织细胞内原卟啉Ⅸ (PpⅨ) 已经产生并蓄积, 故为卟啉检测试验阳性。而周围正常组织无荧光发生, 为试验阴性。用LED-IB光动力治疗仪照射, 波长为635 nm, 功率80 m W·cm-2, 能量密度为100 J·cm-2。治疗间隔2周, 共治疗5次。
1.2.4 疗效判定
按文献[2]报道的标准进行疗效判断, 完全缓解为病变消失或者组织学检查无异常发现, 仅留有色素沉着或色素减退;部分缓解为肿瘤缩小50%及以上;无反应为肿瘤缩小不及50%或无明显变化。
1.2.5 随访
所有病例在进行ALA-PDT治疗后的3个月内每2周随诊1次, 3个月后每月随访1次, 在原消退皮损处出现新发损害者为复发。随访时间6个月~1年。
2 结果
2.1 治疗结果
本次临床观察中10例患者全部完成5次ALA-PDT治疗, 3例患者经过5次治疗后完全缓解 (均为皮损面积小的患者, 分别随访6个月~1年) ;5例患者部分缓解, 其中3例患者肿瘤明显缩小后给予手术治疗, 由于ALA-PDT治疗后肿瘤范围明显缩小, 无需进行大范围植皮及阴茎再造术, 患者非常满意, 仍在随访中;2例患者无反应, 但肿瘤均有不同程度的缩小, 其中1例患者要求继续治疗, 予以另外5次治疗后, 转为部分缓解 (随访6个月) 。
2.2 治疗反应
由于乳房外Paget病侵犯皮肤黏膜面积较大, 照光的面积亦大, 10例患者第1次治疗过程中都出现不同程度的烧灼样疼痛感, 分别持续数小时不等, 其中1例患者持续3 d左右, 而后几次治疗时所有患者疼痛持续时间明显减少。我们的经验是照光前1 h给予盐酸曲马多缓释片 (奇曼丁片) 口服治疗, 多数患者照光时疼痛明显减轻, 可以很好地配合照光治疗。所有患者在光照后48 h内, 病灶皮肤颜色加深, 局部变硬, 48 h后开始出现不同程度的渗出, 约72 h后渗出开始缓解, 9例患者1周内渗出基本消失, 出现结痂, 1例患者渗出持续2周左右才消失。
2.3 随访结果
10例乳房外Paget病患者中, 3例完全缓解的患者随访6个月~1年后, 均未见复发;5例患者部分缓解, 包括3例肿瘤明显缩小后手术治疗的患者, 随访6个月~1年, 2例未手术者出现肿瘤复发, 再次治疗, 仍有效;2例无反应, 其中1例患者继续治疗5次后, 转为部分缓解 (随访6个月) 。10例患者均在进一步随访中。
3 讨论
ALA是一种体内血红蛋白合成过程的前身物。正常情况下, ALA在细胞内的量很小, 本身不产生光敏性。外源性ALA进入体内后, 可被恶性肿瘤细胞或生长速度快的细胞选择性吸收和积累, 并在细胞内转化为PpⅨ等卟啉类物质。细胞内的PpⅨ则是一种很强的光敏剂, 经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应, 产生活性氧如单线态氧等而杀死增生活跃的细胞, 而邻近正常组织细胞则不受任何影响[3]。因为ALA进人体内后很快被代谢, 不在体内产生蓄积, 患者治疗后不需要避光, 不产生光敏反应。ALA-PDT正是在这种理论指导下产生的一种新型的肿瘤消融疗法。近年来, ALA-PDT已成功地用于皮肤及部分内脏恶性肿瘤的治疗。它不但可选择性杀伤肿瘤细胞, 对增生旺盛的细胞也有选择性杀伤作用, 而对周围正常细胞无明显影响。
乳房外Paget病在临床上少见, 皮损表现上类似于皮炎或湿疹等慢性皮肤病, 且病灶扩散相对缓慢, 临床诊疗中往往容易误诊, 耽误治疗时机。在临床工作中遇见长期反复或者病情迁延不愈的湿疹, 尤其是会阴部位, 且相应药物治疗效果不明显的患者, 应高度警惕本病的可能, 及早行病理活检, 以明确诊断。与其他的肿瘤一样[4,5], 乳房外Paget病目前首选的治疗方法为手术切除, 但由于手术切除面积相对较大, 对身体创伤较大, 加上大范围的植皮以及阴茎、肛门再造术等外观及功能上的影响, 患者往往难以承受。此外, 手术切除后病灶的复发率偏高, Zollo及Mc Carter等[6,7]研究发现, 传统手术后复发率可以达到33%~44%, 即便是Mohs手术后, 病灶复发率仍达到8%~26%[8,9,10]。这些都是手术治疗本病的难点。除手术治疗外, X线治疗[11]及局部外用咪喹莫特治疗[12,13]也多有报道, 但仍不能避免复发及达到满意的治愈率。
近年来光动力疗法在非黑素细胞瘤的皮肤肿瘤如浅表型基底细胞癌、结节型基底细胞癌及鲍温氏病等治疗上取得良好效果[1], 研究发现浅表型基底细胞癌治愈率最高, 达到90%~97%[14,15], 鲍温氏病则达到80%~84%[15,16], 良好的疗效使光动力疗法成为治疗皮肤浅表肿瘤探索的方向之一。除了疗效外, 相比手术治疗, 光动力治疗皮肤肿瘤的优势还有:皮肤创伤性小, 可以保护皮肤外观及功能;靶向性准确, 对周围正常组织损伤轻微;可以反复治疗, 无药物耐受性;可以姑息性治疗, 对有手术禁忌证的患者, 可提高其生活质量, 延长生命;可以消灭隐性病灶, 减少肿瘤复发机会等[17]。
光动力治疗皮肤肿瘤中, 630 nm波长激光一般穿透深度在5~7 mm, 而乳房外Paget病的病灶主要局限于皮肤表皮层, 少数累及真皮层, 更少侵犯皮下组织, 与光动力疗法特性相符。目前光动力治疗乳房外Paget病大规模的疗效报道不多, 只有少量治疗报道, Raspagliesi等[18]治疗7例乳房外Paget病中, 4例达到完全反应, 3例达到部分反应;Housel等[19]治疗8例乳房外Paget病中, 所有16块病灶中8块达到完全反应, 3块部分反应, 5块稍有反应。在我们治疗的10例乳房外Paget病患者中, 选择ALA-PDT的原因主要是皮损面积较大, 手术后需要行植皮甚至阴茎再造术, 故这些患者均放弃手术, 选择ALA-PDT疗法。从我们的临床观察中发现, 3例患者经过5次治疗后完全缓解;5例患者部分缓解, 其中3例患者肿瘤明显缩小后给予手术治疗, 由于ALA-PDT治疗后范围明显缩小, 无需进行大范围植皮及阴茎再造术, 患者非常满意, 仍在随访中。2例患者无反应, 但肿瘤均有不同程度的缩小, 其中1例无反应患者经过继续治疗后达到部分缓解, 说明经过治疗后有反应的患者, 通过多次治疗, 可以获得进一步改善的机会, 这一点与Housel等[19]的研究一致。Fukui等[20]对2例ALA-PDT治疗失败患者和3例手术后复发患者, 先使用CO2激光磨削病变表层后, 再进行光动力治疗, 结果5例患者皆达到完全缓解, 提示患者的疗效与皮肤的厚薄、肿瘤浸润深度以及药物吸收深度有关。在我们治疗的10例病例中, 疗效有差异的主要原因是和肿瘤的浸润深度以及治疗时局部肿瘤部位对ALA的吸收量有关。我们发现相对表浅的肿瘤治疗效果更佳。同时如何提高敷药过程对ALA的吸收量也是我们未来ALA-PDT治疗需要研究的课题。我们的病例中患者平均病程5.3年, 若能早期确诊, 肿瘤侵犯范围较小, 治疗效果有可能提高。
通过临床观察我们认为ALA-PDT法是治疗乳房外Paget病有效的方法, 尤其对于外观和功能要求较高、有手术禁忌证或先经过光动力治疗从而缩小手术面积的患者, 并且还可以作为手术后预防复发的治疗手段之一。我们病例数还相对较少, 将来需要更多的临床病例及长期的疗效观察来进一步研究ALA-PDT治疗乳房外Paget病的效果。
摘要：目的:探讨5-氨基酮戊酸光动力疗法 (5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy, ALAPDT) 治疗乳房外Paget病的临床疗效。方法:对10例乳房外Paget病患者进行ALA-PDT治疗, 每2周1次, 连续治疗5次。3个月内每2周随防1次, 3个月后每月随访1次, 随访时间6个月1年。结果:3例患者经过5次治疗后完全缓解;5例患者部分缓解, 其中3例患者肿瘤明显缩小后, 给予手术治疗, 效果良好;2例患者无反应, 但肿瘤均有不同程度的缩小。结论:ALA-PDT是一种疗效好、复发率低、无创伤性的治疗乳房外Paget病的有效方法。
