天然源抗肿瘤药物的研究现状

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近年来,我国癌症发病率持续上升,治疗恶性肿瘤的相关研究工作正在不断取得进展,肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管疾病而列居第二。

天然产物经过自然选择而具有特定的生物学功能,在进化过程中与蛋白结合而具有类药性。天然产物具有高度进化和高度专一的特征,对于与其共同进化的基因产物产生高效的药理作用,在新药及新药先导化合物发现中起着不可替代的作用[1]。

1 植物源抗肿瘤药物

从天然植物或生物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组分是目前乃至今后抗肿瘤药物研究的主要途径。笔者拟从种类归属,化学成分,药理作用等方面对植物源抗肿瘤药物进行分析、比较。

长春花为夹竹桃科植物。具有抗癌、降血压作用,主要用于治疗恶性肿瘤。其根、茎、叶和种子中分离出70余种生物碱,含28种二聚吲哚生物碱,均具有抗癌活性如长春碱、羟基长春碱和异长春碱等。近年来研究工作发现,长春碱类的抗肿瘤活性与药物对细胞微管蛋白结合的亲和力有关。该药物可有效阻滞微管蛋白聚集成微管,干扰纺锤体的功能,属细胞周期依赖性抗分裂药物。

喜树为珙桐科旱莲属植物,是我国特有的植物。其根、果、树皮、树枝和叶均可入药,用于治疗各种癌症、白血病及银屑病等。喜树富含抗癌活性成分喜树碱,羟基喜树碱及白桦醋酸等。研究表明,DNA拓扑异构酶是CPT的作用靶点。拓扑异构酶广泛存在于原核细胞及真核细胞中,它主要引起DNA二维及三维结构改变,与DNA复制及修复、细胞增殖和基因表达关系甚为密切。CPT可抑制拓扑异构酶活性从而干扰其DNA链断裂-重连结反应,导致单链断裂。

三尖杉为三尖杉科三尖杉属植物,皮和叶具有消食积、驱蛔虫、抗肿瘤作用。树皮和枝叶可分离出40多种生物碱,其中三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱具有明显的抗肿瘤活性。三尖杉酯碱类通过抑制DNA聚合酶的活性,进而阻止DNA的合成。

鬼臼为小蘖科鬼臼属植物,根部提取物具有抗炎、镇咳、平喘及抗肿瘤等作用。其根茎中含有鬼臼毒素、苦足叶素及苷类物质。鬼臼毒素与微管结合,抑制有丝分裂。因其毒性大,临床中应用有限。主要作用靶点是拓扑异构酶,通过抑制生物活性,干扰拓扑异构酶对DNA链的断裂-再连结反应,从而导致DNA双链的断裂。

美登木为卫茅科美登木属植物,具有抗肿瘤作用,主治各种恶性肿瘤。其活性成分为抗肿瘤化合物美登素、丙酰美登素、丁酰美登素等大环内酯类化合物。美登素一种是细胞分裂抑制剂,可有效抑制微管蛋白的聚合,从而阻止微管的形成。

紫杉为红豆科植物红豆杉的枝和叶,具有利尿、通经和抗肿瘤作用,主治恶性肿瘤。紫杉富含二萜抗肿瘤成分紫杉醇、紫杉宁及松甾酮,蜕皮甾酮,黄杉素和浆果赤霉素等。紫杉醇的作用靶点是微管。与长春碱类和鬼臼毒素不同的是,它促使微管蛋白组装成微管,进而形成稳定的微管束,有效破坏了组装—拆散之间的平衡,影响纺锤体功能,抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

秋水仙为百合科秋水仙属植物,主治肿瘤、痛风等。其主要富含秋水仙碱,秋水仙胺和秋水仙苷等。秋水仙碱是典型的有丝分裂抑制剂,与微管蛋白结合,有效阻止微管蛋白聚合成微管,从而影响纺锤体功能,使细胞分裂停止于中期,细胞核结构不正常并出现畸形,最后导致细胞死亡。

2 海洋生物源抗肿瘤药物

目前对海洋抗肿瘤药物的研究已经成为全世界普遍关注的热点。海洋生物作为新颖生物活性物质来源的调查研究最早始于20世纪80年代中期,虽然国内外对来源于海洋生物的具有潜在抗癌作用的物质进行着各种临床阶段的研究,但至今仍未商业化。

美国加利福尼亚大学海洋研究所Fenical在筛选热带、亚热带海洋栖息地细菌以及深海细菌抗肿瘤作用的过程中分离得到了一种深海细菌(C-237)[2],通过发酵得到了一系列新的大环内酯(macrolactins A-F)。大环内酯macrolactin A在体外试验中对B16-F10海洋黑素瘤具有良好的抑制作用。

Davidson等[3]通过对深海沉积泥样本的分离,得到了一种革兰氏阳性菌。经试验表明该细菌发酵产物对人体表皮癌细胞和结肠癌细胞均具有良好的抑制作用。

3 微生物源抗肿瘤药物

抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,在癌症治疗中是一类最重要的化学治疗剂,已报道的抗肿瘤抗生素种类繁多,常见的有蒽环、博莱霉素、放线菌素和丝裂霉素。

德国科学家Hofle研究发现,埃坡霉素抗癌作用机理与紫杉醇相似,均为作用于微管药,可促使微管蛋白聚合,并且在水溶性及生物活性方面比紫杉醇更好,可作为化学治疗剂使用。

多年来,已在微生物代谢产物中发现了众多的抗肿瘤活性物质,微生物源抗肿瘤药物在制药工业扮演着越来越重要的角色,微生物对于新药的发现起着不可估量的作用。目前,科研工作者开始涉足于极端环境如高温、热泉和深海微生物的研究,以期得到新颖生物活性代谢产物。

4 前景展望

我国天然产物资源十分丰富,植物种类占世界第3位,三万多种高等植物中药用植物就有七百余种。数十年来,我国广大医药工作者进行了大量的研究工作,找到了一些有效的抗肿瘤药物,但仍有许多天然产物尚待研究和开发。大量的研究工作证明,从天然产物中筛选抗肿瘤药物的概率比合成药高得多,并且天然产物来源的抗肿瘤药物的毒副作用小。因此,从天然产物中寻找开发有效的抗肿瘤新药的前景十分广阔。

摘要：天然动植物、微生物中含有抗肿瘤活性的药物,对它们进行化学结构的修饰和改造,是当前及今后一段时期内抗肿瘤药物研究的热点,通过化学结构的修饰与改造,获得毒性低而抗肿瘤作用显著的天然来源抗肿瘤药物的新衍生物亦是今后努力的方向。本文分别详细介绍了天然源抗肿瘤药物中植物源、海洋生物源和微生物源三大类别的研究现状。

关键词：天然,抗肿瘤,药物,研究现状

参考文献

[1] 王浴生,邓文龙,薛春生.中药药理与应用[M].北京:人民卫生出版社,2000.

[2] Gustafson K, Roman M, Fenical W.The macrolactins, anovel class of an-tiviral and cytotoxic macrolides from a deep-sea marine bacterium[J]. J Am Chem Soc,1989,111:7519.

[3] Davidson B S, Schumacher R W.Isolation and synthesis of caprolactins A and B, new caprolactams from a marine bacterium[J].Tetrahedron, 1993,49(30):6569.