线粒体与细胞凋亡

关键词：凋亡细胞

细胞凋亡作为一种由基因控制的主动且高度有序的死亡方式, 其在个体正常发育过程中发挥着重要作用。细胞凋亡发生异常会导致相关疾病的发生, 如凋亡受阻引发的肿瘤发生、神经细胞凋亡加速产生的老年性痴呆等[1]。作为细胞进行有氧呼吸的主要场所, 线粒体既是细胞的动力车间, 也是细胞凋亡的控制中心, 其结构和功能的改变与细胞凋亡息息相关。

1 线粒体膜通透性改变与细胞凋亡

线粒体是真核细胞内具双层膜的细胞器, 需通过特异性载体来完成相应物质的跨膜转运, 其中位于线粒体内膜的质子泵对形成和维持线粒体跨膜电位至关重要。质子泵将质子从基质泵入膜间隙, 由此形成的质子动力势可推动ATP的生成, 在维持细胞正常生命活动中发挥重要作用[2]。线粒体通透性转变孔是位于线粒体内外膜之间的非选择性跨膜蛋白复合体, 其开放状态是调控细胞凋亡的关键因素。正常情况下, MPTP呈周期性开放状态, 允许分子质量较小的质子或离子进入内室以维持线粒体内环境渗透压平衡。内外凋亡信号刺激细胞将会促进MPTP的开放, 所以MPTP的开放是一个自我放大的过程。同时, MPTP持续不可逆的开放将引起线粒体吸水肿胀, 进而外膜发生胀破, 膜间隙内相关促凋亡因子释放入细胞质中, 由此引发凋亡的发生。

2 线粒体凋亡相关蛋白

2.1 细胞色素C (Cytc)

Cytc由前细胞色素C和亚铁血红素两个无活性的前体分子组成。作为呼吸链电子传递的重要组分, Cytc在氧化代谢中起着重要作用, 研究发现, Cytc的释放是起始凋亡途径的关键。在d ATP存在条件下, 释放到胞质中的Cytc能和凋亡蛋白活化因子Apaf-1结合形成聚合体, 并进一步结合caspase9前体, 使其激活下游的caspase, 如caspase3, 引发级联反应, 导致凋亡的发生。

2.2 Bcl-2家族蛋白

Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡中发挥着重要的调控作用。在结构上, Bcl-2家族成员都含有至少一个与Bcl-2同源结构域, 多数抗凋亡蛋白含有BH1和BH2两个结构域, 少数含全部四个, 而促凋亡蛋白一般都含BH3结构域, 不含BH4结构域[3]。在功能上, 以Bax和Bak为代表的促凋亡蛋白通过多种机制诱导细胞的凋亡, 定位于细胞浆的Bax可自身发生二聚体化, 并定位到线粒体膜上形成孔道, 导致细胞色素C等促凋亡因子的释放;Bax也可与VDAC相互作用, 加速MPTP的开放, 诱导凋亡的发生。而以Bcl-2和Bcl-xl为代表的抗凋亡蛋白则通过巧妙的机制与促凋亡蛋白相互拮抗以阻止凋亡的发生, 比如, Bcl-2可促进线粒体内质子外流, 抑制跨膜电位降低, 阻止细胞发生凋亡, 也可以和Bax形成异二聚体抑制其促凋亡作用。对Bcl-2家族蛋白的进一步研究, 对癌症的机理阐明和治疗将有重大意义。

2.3 Caspase家族

Caspase全称为天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶, 迄今已发现14个成员, 根据其功能可将其分为两类, 一类为凋亡起始者, 另一类为凋亡执行者。该家族成员在凋亡进程中起着募集、传递和执行的重要作用, 是细胞凋亡的中枢效应器。

Caspase通常以无活性的酶原形式存在于细胞中, 当受到凋亡信号刺激时, 酶原分子彼此切割或构象改变产生有活性的二聚体, 并进一步激活下游的凋亡执行因子, 作用于相应的结构和功能蛋白, 引起细胞凋亡。研究发现, 细胞中含有凋亡抑制因子, 它们能结合caspase或介导caspase的降解, 阻止细胞凋亡。同时, 随细胞色素C一起释放的线粒体蛋白Smac/Diablo能拮抗或中和凋亡抑制因子, 从而使凋亡继续发生。

3 展望

细胞凋亡对多细胞个体的生长发育至关重要, 而线粒体作为调控细胞凋亡的关键所在, 其研究的重要意义不言而喻。经过多年不断的研究和探索, 线粒体凋亡的分子机理和相关凋亡蛋白的作用机制正在逐步揭下神秘的面纱, 但细胞凋亡进程中还有很多未解之谜等待我们进一步阐释。相信随着研究的不断深入, 更多的凋亡机制和因子将会被发现, 这对我们预防和治疗相关凋亡疾病将有重大意义。

摘要：线粒体是细胞凋亡的调控中心, 其膜结构和功能的改变是开启细胞凋亡的关键。本文就线粒体在细胞凋亡中的作用机制和主要的相关凋亡蛋白及其之间的作用关系进行综述。

关键词：线粒体,细胞凋亡,线粒体膜通透性转变,凋亡相关蛋白